Org. Lett. 川大秦勇与重大唐培课题组daphniphyllum生物碱的对映体选择性合成

撰稿 | 爽爽的朝阳            编辑 | 化学加

导读

近日，四川大学秦勇课题组与重庆大学唐培课题组合作探索(-)-calyciphylline N (2)的全合成，并于近日在Organic Letters上报道了daphniphyllum生物碱calyciphylline N的ABCF四环结构的对映体选择性合成（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b02202）。

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Daphniphyllum生物碱是一类高度复杂的多环天然产物，并具有显著的结构多样性，该家族化合物表现出了广泛的生物活性如抗癌，抗氧化，抗病毒，血管舒张，神经生长因子调节，抗HIV和抗血小板活化因子活性等。其独特的结构特征和生理活性引起了合成化学家们的极大关注。首先，Heathcock及其同事们报道了一系列开创性的研究，并完成了该家族中多种结构类型的天然分子的合成；然后，由Carreira和Smith等人分别完成了daphmanidin-A型生物碱(+)-daphmanidin E (1) (Figure 1)和(-)-calyciphylline N (2)的全合成。随后，由李昂，Yokoshima/Fukuyama，翟宏斌和Paton/Dixon等课题组先后完成了几种calyciphyl-line A型生物碱的全合成（例如，3-5，Figure 1）。

（图片来源：Organic Letters）

Daphmanidin-A型daphniphyllum生物碱具有复杂的骨架结构：高度稠合的5-6-6-7-5-5六环母核（Figure 1, 1, 2），其中包括一个稠合的A环二氢吡咯和一个DEF十氢环戊二烯环体系围绕双环[2.2.2]辛烷BC母核排列。在家族成员中，(-)-calyciphylline N (2)于2008年由Kobayashi及其同事分离得到，该化合物含有8个立体中心，包括6个连续的立体中心，其中3个是桥头碳，2个是邻近的季碳。 出于其独特的结构特征和对daphniphyllum生物碱的普遍兴趣，四川大学秦勇课题组与重庆大学唐培课题组合作探索(-)-calyciphylline N (2)的全合成，并于近日在Organic Letters上报道了daphniphyllum生物碱calyciphylline N的ABCF四环结构的对映体选择性合成（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b02202）。

(-)-calyciphylline N (2)的逆合成分析（Figure 2）：

作者在后期通过对初级碘化物6进行环烷基化组装D环，化合物6中的E环可以由7通过SmI₂促进的羰基-烯化自由基环化，然后消除构建，7可以追溯到简化的ABCF四环8。关键中间体8可以由二烯9经过环闭合复分解反应得到的环戊烯酮的Nagata共轭氰化，然后将伯胺与C1羰基缩合得到。二烯9可以通过由双环[2.2.2]辛酮BC母核10经醛醇缩合/氧化/Tsuji-Trost烯丙基化序列形成螺-季碳中心引入。随后，作者将11连续进行分子间/分子内aldol反应以形成这个具有两个桥头季碳中心的具有挑战性/关键的桥接双环结构。而酮11可以由易得的烯酮12通过不对称共轭加成引入以构建C5季碳中心。

（图片来源：Organic Letters）

在之前对21-脱氧macropodumine D的合成研究中，Alexakis及其同事报道的铜催化的不对称共轭加成可用于制备含有C5季碳中心的对映体富集的酮中间体。作者利用该反应将TES底物13以84％的产率和优异的对映选择性（ee，95％）转化为所需的加成物15（Scheme 1）。随后在LHMDS存在下，利用甲基丙酮酸盐对所得酮进行分子间醛醇反应得到所需化合物16（四种非对映异构体的混合物）。

（图片来源：Organic Letters）

在得到环化前体酮16后，作者开始构建关键的双环[2.2.2]辛酮BC母核。在此，作者计划使用分子内aldol策略构建含有两个桥头季碳中心的双环结构。Trauner课题组利用HCl促进的分子内醛醇加成反应来构建maoecrystal V中的双环[2.2.2]辛烷，这表明在醛醇型环化中HCl可能是一种有效的促进剂。作者对底物16进行脱保护/氧化得到醛中间体后，直接进行HCl促进的醛醇型环化得到所需的二环17。接下来，作者通过适当的条件改进（Table 1）将脱保护，氧化和醛醇型环化三个步骤整合到一锅法进行中。

（图片来源：Organic Letters）

在得到关键二环化合物17后，作者将注意力集中在C18甲基的引入上。首先将17中的仲醇进行TES保护，不经纯化直接在加热的Py/SOCl₂中进行消除以68％的总收率得到α，β-不饱和酯18（Scheme 2）。随后经Pd/C催化氢化得到两种可分离的酯19和20（dr，10:1），其中C7和C18的相对立体化学由三环化合物的NOE相关性证实，如Scheme 2（红色箭头）所示。但是通过对各种还原条件的筛选发现，21和22中的酰胺基团是惰性的，因此在这个阶段释放二氢吡咯A环是不成功的。

（图片来源：Organic Letters）

ABCF四环骨架的构建（Scheme 3）：

利用TIPSCl/NaHMDS使将酮19形成甲硅烷基烯醇醚后，经DIBAL-H还原得到伯醇24，在Mitsunobu条件下用邻苯二甲酰亚胺处理24后引入氮原子得到25。随后使用ZnBr₂选择性去甲硅烷基化释放出所需的酮26，作为C8螺-季碳中心的合适组装前体。C8中心的引入受Smith工作的启发，将26与丙烯醛的醛醇缩合，然后经DMP氧化得到二酮27，再经Tsuji-Trost烯丙基化引入烯丙基，从而将二烯28作为主要的立体异构体（dr，6:1）。随后使用Grubbs I催化剂对所得二烯28进行闭环复分解反应实现环戊烯酮部分的合成。接下来，通过Nagata共轭氰化将氰基（目标分子中的CO₂Me的替代物）引入到烯酮29上。最后使用Nagata试剂（Et₂AlCN）在热甲苯中进行1,4-氢氰化反应得到所需的C14非对映异构体和含有F环的三环30（5:1），其结构通过X射线衍射分析确证。最终，利用MeNH₂/EtOH将30中的邻苯二甲酰亚胺除去，然后通过亚胺自发闭环构建出ABCF四环骨架31。

（图片来源：Organic Letters）

小结：四川大学秦勇课题组与重庆大学唐培课题组以易于获得的烯酮13为原料，经过14步反应完成了daphniphyllum生物碱calyciphylline N（2）的ABCF四环母核的对映选择性合成。其合成特点在于利用不对称共轭加成来引入C5季碳中心，利用高效的连续分子间/分子内醛醇序列构建关键的双环[2.2.2]辛酮BC母核，然后进行闭环复分解反应通过立体选择性Nagata共轭氰化来引入官能化的F环，为该类化合物后续的结构修饰及构效关系研究奠定了基础。

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