JACS：复旦施章杰课题组在还原条件下实现镍催化的N,N-二甲基芳胺与芳基硼酸酯之间的交叉偶联

撰稿人 | 爽爽的朝阳 

导读

近日，复旦大学施章杰课题组在J. Am. Chem. Soc.报道了在还原条件下实现镍催化的N,N-二甲基芳胺与芳基硼酸酯之间的Suzuki-Miyaura交叉偶联（Doi: 10.1021@jacs.8b08779）。  

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 N,N-二烷基芳胺是许多天然产物、药物和有机材料中的重要结构片段，目前已经开发了Ullmann偶联反应、Buchwald-Hartwig偶联和C-H胺化等多种方法用于其合成 (Scheme 1a)，但是由于其热力学和动力学稳定性以及两种底物和原位产生的酰胺之间强大的配位能力，N,N-二烷基芳胺的反应模式很少研究。例如，在没有导向基团和预活化的情况下，过渡金属催化的N,N-二烷基芳基胺的交叉偶联直接构建C-C键的研究鲜有报道。因此，基于过渡金属催化的直接芳香C-N键活化，通过C-C键形成的交叉偶联反应来探索N,N-二甲基芳基胺的新转化将很有意义。

Suzuki-Miyaura偶联反应是芳基卤化物与各种基于氧原子亲电试剂构建C-C键的有效方法，一些活化的基于氮原子亲电试剂也成功应用于Suzuki-Miyaura偶联。例如，季铵可以进行过渡金属催化的交叉偶联反应。最近，Kakiuchi及其同事通过钌催化的Suzuki-Miyaura偶联利用N,N-二甲基芳胺在导向基团作用下实现了C-C键构建；而无邻位导向基团时，含二甲胺基的底物未发生反应(Scheme 1b)。目前，在没有导向基团情况下，尚未报道二甲基芳胺的直接Suzuki-Miyaura偶联的方法。近日，复旦大学施章杰课题组在J. Am. Chem. Soc.报道了在还原条件下实现镍催化的N,N-二甲基芳胺与芳基硼酸酯之间的Suzuki-Miyaura交叉偶联(Scheme 1c)。  

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了研究Suzuki-Miyaura偶联反应，作者选择N,N-二甲基-2-萘胺(1)和苯基硼酸新戊二醇酯(PhBnep) (2)作为偶联配偶体以优化反应条件(Table 1)。在对不同反应参数进行考察后，发现NiBr₂ (10 mol%)作为催化剂、IMesMe (35 mol%)作为配体、镁(3.0 eq)作为添加物于135 ℃THF溶剂条件下，可以进行交叉偶联反应并以84％NMR产率得到预期产物3 (entry 1)。通过对照实验，证明了催化剂、配体和镁在保持偶联效率方面的关键作用。但将Ni(cod)₂和NiBr₂(DME)作为催化剂时，产率很低。此外，作者还仔细研究了各种配体的作用，发现其他配体如PCy₃, IPr, Imes和SIMes替换IMesMe后均导致效率降低；使用IMesMe(HCl) (35 mol%)/tBuOK (35 mol%)替代IMesMe配体后，未得到预期产物。还筛查了不同的有机硼试剂，但不适合偶联剂。研究溶剂效应发现，非极性溶剂不适合这种转化。在Suzuki-Miyaura偶联中常用作添加剂的CsF会终止这种转化。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到最佳条件后，作者研究了底物范围。首先测试了不同二甲基芳胺的反应性(Figure 1)。发现具有不同烷基取代基和环丙基环的底物进行芳基化均以良好的收率得到目标产物；官能团如醚和缩酮以及烷基硼基等具有良好的耐受性，为构建复杂分子提供了潜力。还研究了其他N,N-二甲基胺的反应性如N,N-二甲基-1-萘胺和N,N-二甲基菲-9-胺的芳基化，均以中等收率得到所需产物。然而，在邻位具有空间位阻会严重降低效率。此外，联苯衍生物也可以进行此转化，并以较高产率得到相应的产物。而简单的叔苯胺呈现出较低转化率，并且在报道的硼酸化方案中呈现高反应性的底物17却表现出相对较低的效率。

随后，作者研究了不同芳基硼酸盐的反应性。发现具有不同烷基取代基的芳基硼酸盐通常是合适的亲核试剂；含有苯基取代基的芳基硼酸盐也可以制备三芳基骨架。对位和间位取代的芳基硼酸盐可以进行偶联，但邻位取代的芳基硼酸盐由于空间位阻影响而不能进行。另外，底物1优先与芳香C-B键偶联而不是芳香C-Si键；底物1与二取代芳基硼酸酯的偶联可以高产率得到二芳基化合物。目前，乙烯基硼酸盐的有效转化是不可行的。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在优化的实验条件基础上，作者发现镁对高效促进这种镍催化转化是至关重要的，并且其他具有不同还原电位的金属如Zn、Mn、Na、Al和Sn替代Mg后，未得到所需产物3(Table 2)。另外，单电子还原剂钴茂（Cp₂Co）进行催化循环，也未能促进底物1的转化。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者进行了初步的机理研究以阐明该催化体系中的活性物质。由于一般偶联反应存在Ni(0)/Ni(II)催化循环，因此制备了(IMesMe)₂Ni(0)和(IMesMe)₂Ni(II)Br₂作为催化剂进行了测试，但未检测到产物3 (eq. 1)。添加Mg后可以提高效率如 (IMesMe)₂Ni(0) 催化下得到产物3的 NMR产率为53％和(IMesMe)₂Ni(II)Br₂为83％。使用Ni(0)催化剂的苯基化产率远低于Ni(II)催化剂，原因可能是：1）原位生成的MgBr₂可能促进Ni(0)/Ni(II)催化循环; 2）Ni(I)/Ni(III)催化循环可能是这种转化的原因，而不是Ni(0)/Ni(II)途径。

因此，作者研究了MgBr₂的作用，其可用作添加剂以提高过渡金属催化交叉偶联的效率。为了探索MgBr₂在转化中的作用，作者将催化量的MgBr₂作为基于Ni(IMesMe)₂催化剂体系的添加剂(Scheme 2a)。然而，MgBr₂并未提高效率。此外，在化学计量的MgBr₂存在下，在标准条件下进行交叉偶联反应效率显著降低(scheme 2b)。这些结果排除了MgBr₂在这种转化中可以作为激发剂的可能性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者还进行了鉴定Ni(I)/Ni(III)途径的实验。在10 K下，对Ni(II)Br₂, IMesMe和镁的反应混合物中进行电子顺磁共振（EPR）测量，显示出了来自溴原子的明显超精细偶联的轴向型信号(Figure 2)。使用Easyspin工具通过模拟实验光谱获得g-值(g_⊥=2.461和g_∥=2.010)和A值(A_⊥=111.3 MHz和A_∥ =253.9 MHz)。(IMesMe)₂Ni(I)Br的密度泛函理论计算显示出略微扭曲的T形配位几何，再现了g值的轴向模式(g₁=2.264, g₂=2.237和g₃=2.042)以及溴原子的超精细分裂常数(A₁=115.0 MHz, A₂=117.0 MHz和A₃=249.1 MHz)与实验值非常相似。作者还进行了(IMesMe)Ni(I)Br的DFT计算，其g值（特征菱形图案为g₁=2.625, g₂=2.381和g₃=2.175）和A值 (A₁=0.8 MHz, A₂=1.0 MHz和A₃=8.7 MHz)与实验结果完全不同。因此，指定观察到的顺磁物质为(IMesMe)₂Ni(I)Br。Mulliken种群分析显示，总自旋密度的88.4％位于(IMesMe)₂Ni(I)Br中的Ni中心，而在Br原子上发现了相当大量的未配对电子（5.8％）。相比之下，几乎所有的自旋密度都位于Ni中心（105.0％），并且在(IMesMe)Ni(I)Br的Br原子（-0.5％）上发现可忽略不计的未配对电子，因此可导致无法区分的超精细Br原子分裂。另外，对于标准反应过程的样品也检测到相同但较弱的EPR信号，为Ni(I)/Ni(III)催化循环提供了确凿的证据。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在DFT计算和EPR分析的基础上，制备了Ni(IMesMe)₂Br配合物并将其进行催化转化，在无Mg情况下并没有观察到所需产物，但当加入3.0 eq Mg时得到86％的NMR产率(eq. 2)。这些结果表明Mg具有双重作用：1）充当还原剂以将Ni(II)还原为Ni(I)物质，2）在催化循环的一些基本步骤中起关键作用。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述结果和先前报道的工作，作者提出了基于镁激发的Ni(I)/Ni(III)催化循环的合理机制(Scheme 3)。首先，活性催化剂I与底物的结合通过配体交换形成Ni(I)配合物II，导致芳香CN的氧化加成以产生Ni(III)配合物III。在有机硼酸盐的存在下，通过金属转移产生Ni(III)配合物IV。最后，通过sp²-sp² C-C键释放所需的联芳基产物，在Ni(III)中心还原消除再生Ni(I)催化剂，从而完成催化循环。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：复旦大学施章杰课题组报道了在还原条件下，没有导向基团和预活化的情况下，首次实现了镍催化的N,N-二甲基芳胺与芳基硼酸酯之间的交叉偶联以构建联芳基骨架。经过初步的机理研究发现，该反应通过Ni(I)/Ni(III)催化循环进行，并且镁在该转化过程中的双重作用：1）作为还原剂，将Ni(II)物质还原为活性Ni(I)催化剂；2）促进Ni(I)/Ni(III)催化循环的独特激发剂。

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