日本化学家向山光昭：名扬世界的“向山羟醛反应”与抗癌药物紫杉醇的全合成
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导读
日本有许多知名有机化学家的名字经常出现在教科书中，以他们名字命名的化学反应也被全世界范围内的化学工作者所使用。向山光昭（Mukaiyama Teruaki）正是其中之一，2018年11月这位杰出的化学家与世长辞，享誉世界的“向山羟醛反应”和紫杉醇的不对称全合成是他为世界留下的巨大贡献，本文将回顾这两大成果借此缅怀追忆一代合成大师。
图 1 向山光昭教授（图片来源于网络）
一、引言
1927年1月，向山光昭出生于日本长野县伊那市，1948年毕业于东京工业大学，1957年于东京大学获得博士学位。他先后在东京工业大学、东京大学、东京理科大学任职并从事有机合成方法学和全合成研究，直至2009年正式退休。在日本有机合成化学领域，他是无人不知无人不晓的泰山北斗，是最具代表性的有机化学家之一。师从向山教授的学生们，例如东京大学的中村荣一（Eiichi Nakamura）、小林修（Shu Kobayashi）以及青山学院大学的光延旺洋（Oyo Mitsunobu，光延反应的发现者）都是知名的有机化学家，对有机化学界产生巨大影响。
为纪念向山教授的寿辰，2005年特别设立了以他名字命名的Mukaiyama Award，用以表彰和鼓励那些在合成化学领域做出杰出贡献的科研工作者，诸如David W. C. MacMillan、John F. Hartwig、Jin-Quan Yu、Benjamin List、Phil S. Baran等在内的鼎鼎大名的合成化学家都曾获此殊荣，至于向山教授最具代表性的成就，后文将用浅显的笔墨逐一进行介绍。
二、名扬世界的“向山羟醛反应”
有机化学主要研究含碳化合物的结构、性质、反应及合成，就有机合成而言，碳-碳键的高效构建是该领域的热点研究之一，相关成果曾多次荣膺诺贝尔化学奖，例如Diels-Alder反应（1950年）、烯烃复分解反应（2005年）和钯催化的偶联反应（2010年）等。除此之外，羟醛反应作为有机化学中最基础的反应之一，经过数百年发展，目前仍然是构建碳-碳键的重要手段，它指的是具有a-H原子的醛或酮在一定条件下形成烯醇或烯醇负离子，再与另一分子羰基化合物发生加成反应，最终形成含b-羟基的羰基化合物的一类反应，在一定条件下产物还可进一步脱水生成a, b-不饱和羰基化合物，即羟醛缩合反应。
经典的羟醛反应需要酸或碱催化，一般认为反应涉及烯醇或烯醇负离子机理。酸催化下，羰基化合物质子化后形成烯醇并进攻另一质子化的羰基化合物得到b-羟基羰基化合物，最后脱水得到更加稳定的a, b-不饱和羰基化合物；碱催化的机理类似，羰基化合物的a-H被碱去质子后生成烯醇负离子并进攻另一羰基化合物，酸化后即可得到羟醛加成产物。
图 2 经典的羟醛反应及一般机理
然而，利用酸或碱催化的经典的羟醛反应具有一定的可逆程度，生成烯醇的立体选择性也较难控制。此外包括自身缩合、多聚、脱水后的产物进一步发生Michael加成反应等在内的副反应通常会导致生成复杂的混合产物。为了解决羟醛反应在合成应用上的局限性，20世纪70年代，Mukaiyama在研究过程中发现了可以被分离纯化并且长期保存的稳定烯醇硅醚，将其作为亲核试剂使用，可使交叉羟醛反应有效地进行。烯醇硅醚作为烯醇负离子的等效体，但亲核性不够强，不能直接与酮反应，通常需要加入Lewis酸对羰基进行活化。早期反应使用化学剂量的Lewis酸，不利于立体选择性的控制，后来经过逐步发展仅需催化量Lewis酸即可实现较高立体选择性，也正是被世界熟知并广泛使用的向山羟醛反应（Mukaiyama aldol reaction）。
图 3 部分代表性的烯醇硅醚
向山羟醛反应的机理并不复杂，以常用的Lewis酸TiCl4为例，羰基通过配位作用被Lewis酸活化，Cl-促进硅氧键断裂协助三甲硅基离去，与此同时烯醇进攻被活化的羰基化合物，最后通过简单的水解后处理即可得到终产物。反应的立体选择性可以通过“开链过渡态模型”（open transition state model）进行解释，该模型主要基于立体效应和偶极效应。对于E构型的烯醇硅醚，过渡态G能量最低，产物主要是反式非对映异构体（anti-diastereomer）；Z构型的烯醇硅醚较为复杂，过渡态A，D和F在能量上接近，当取代基R2较小R3较大时，过渡态A能量最低因而生成反式非对映异构体。反之，当取代基R2较大而R3较小时，过渡态D能量最低导致顺式非对映异构体（syn-diastereomer）为主要产物。此外，当羰基化合物具有螯合作用（chelation）时，反应主要生成顺式产物，可能是通过过渡态H进行的。
图 4 向山羟醛反应的机理及立体选择性解释（图片来源于参考资料2）
向山羟醛反应是向山教授开发的诸多反应中最为知名的，一经发现便取得广泛应用，在天然产物全合成及复杂分子的构建中发挥了不可替代的作用，也为向山教授若干年后实现抗癌药物紫杉醇的全合成奠定了基础。除此之外，向山教授以脱水反应、开环聚合、氧化还原缩合等为主线开展了更加广泛的有机合成方法学研究，极大丰富了有机化学的内容。
三、抗癌药物紫杉醇的全合成
紫杉醇类化合物是已有的最优秀的高效低毒广谱抗癌药之一，对多种癌症治疗均显示出极高的药效，被誉为“晚期癌症的最后一道防线”。其最直接来源是从红豆杉植物中提取分离，然而天然原料中紫杉醇的含量极低，并且与紫杉烷系列化合物共存，含有大量植物腊、色素和树胶等杂质，因而紫杉醇的分离难度极高。为了避免资源枯竭并获得足够的紫杉醇用于基础研究与临床研究，除人工栽培红豆杉植物外，利用化学全合成的方法制备紫杉醇是摆在全世界合成化学家面前极具挑战的任务。
图 5 红豆杉植物和紫杉醇的分子结构
紫杉醇的分子结构非常复杂，具有高度官能团化的6-8-6骨架结构和复杂的手性中心。此外，紫杉醇分子还存在一些对外界条件敏感的基团，这些都是紫杉醇合成过程中需要克服的困难与挑战。1994年Nicolaou和Holton两个研究组各自采用完全不同的合成策略独立报道了紫杉醇的全合成（作者注：关于两个小组成功合成紫杉醇的先后顺序尚有争议）。随后的几年中又有多个不同研究组陆续完成了紫杉醇的全合成，其中就包括日本化学家向山光昭研究组于1997年发表的工作。
针对紫杉醇复杂的多环结构，向山教授采用B®BC®ABC®ABCD的策略构建紫杉醇复杂的多环结构。逆合成分析后，他们以廉价易得的新戊二醇（1）或L-丝氨酸为起始原料，通过两种不同的路径合成关键中间体4，再经过多步反应成功构建最大的八元环系；在构建C环时，他们首先利用经典的“铜锂试剂”借助Michael加成反应将支链部分引入B环，最后通过分子内羟醛反应成功“关环”巧妙地合成了BC环。A环和D环的构建则较为复杂，课题组研究人员克服重重困难，前后历经二十多步成功完成了紫杉醇多环骨架结构的构建；最后将氨基酸衍生物片段和环系结构“拼接”即实现了紫杉醇的不对称全合成。
图 6 向山教授紫杉醇全合成路线概要
由于紫杉醇对癌症神奇的疗效、独特的抗癌机制、新颖的结构以及有限的自然资源，它一经发现就引起全世界研究者的强烈关注。对于其全合成研究，全世界范围内的课题组更是“八仙过海各显神通”，独具慧眼的他们采用不同的策略相继攻克难关，时至今日，这股研究热潮似乎仍未褪去，每年都有新颖的高水平的工作被报道出来。
虽然向山教授关于紫杉醇的全合成工作未能拔得头筹，但他凭借耗时短和独特的合成策略及新颖的合成方法在众多课题组中脱颖而出。事实上，在全合成过程中他多次使用了自己开发的向山羟醛反应，直接或间接拓展了该反应在合成上的应用价值。此外，在合成过程中向山教授“以目标为导向”发展了诸多全新的合成方法和策略，例如新颖的串联反应、保护和去保护方法、不对称催化方法等，这些都对有机合成化学及有机反应理论起到了重要的补充和发展。不可否认，站在现代合成化学的角度来看，向山教授的全合成工作仍然存在不足，合成方法及策略上也不尽完美，其他研究组的工作也都有各自的亮点和独特之处，不能以简单的标准评价优劣好坏。尽管这些路线都难以真正用于工业生产，但紫杉醇的全合成工作仍然具有里程碑式的意义，现阶段仍有许多化学家正在为紫杉醇的全合成走上工业化道路做出不懈努力，我们期待有朝一日紫杉醇能够真正“飞入寻常百姓家”。
四、结束语
无论是具有重要应用价值的羟醛反应还是抗癌药物紫杉醇的全合成，向山教授为世界留下了不可磨灭的贡献，也为后来的有机化学工作者指引了方向，他影响了一代又一代的日本合成化学家，也有越来越多的后辈正在传承并发扬向山教授这种热爱科学，敢于永攀科学高峰的精神。最后，本文笔墨有限，难以将更加完整全面的向山教授呈献给大家，谨以此文致敬伟大的日本化学家——向山光昭。
参考资料
[1] Mukaiyama, Teruaki, Koichi Narasaka, and Kazuo Banno. "New aldol type reaction." Chemistry Letters 2.9 (1973): 1011-1014.
[2] Kurti, Laszlo, and Barbara Czakó. "Strategic applications of named reactions in organic synthesis". Elsevier, 2005, pp 298-299.
[3] Mukaiyama, Teruaki, et al. "Asymmetric Total Synthesis of Taxol®." Chemistry-A European Journal 5.1 (1999): 121-161.
[4] 黄化民, 李叶芝. 紫杉醇全合成[J]. 合成化学, 1998, 6(3): 238-247.
[5] 刘先芳, 梁敬钰, 孙建博. 紫杉醇: 具有里程碑意义的天然抗癌药物[J]. 世界科学技术: 中医药现代化, 2017, 19(6): 941-949.
[6] 网页资料：https://www.ssocj.jp/en/award/mukaiyama-award/
撰稿人：Geronimo
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