CCS Chemistry创刊号 | 游书力：奎宁环合成新方法
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导读
中国科学院上海有机化学研究所游书力团队在催化不对称去芳构化反应中做出了系统性的工作，实现了多种芳环（吲哚、吡咯、萘酚、苯酚、吡啶、喹啉、吡嗪、苯并咪唑、苯环等）的不对称去芳构化反应。研究成果以研究论文（Research Article）的形式发表在中国化学会旗舰期刊《CCS Chemistry》创刊号。
奎宁环衍生物广泛存在于各种天然产物、活性分子、手性催化剂及配体之中（图1）。这类化合物的高效合成在有机化学和药物化学中具有重要价值。目前，奎宁环衍生物主要是从商业可得的奎宁环类化合物修饰得到，或者通过哌啶类化合物的SN2取代反应及缩合反应得到。然而这类方法一般需要手性辅基才能实现不对称合成，而利用不对称催化方法直接构建奎宁环衍生物的报道很少。
图1. 奎宁及含有奎宁环的天然产物及手性催化剂
催化不对称去芳构化（CADA）反应是一种从简单易得的芳香化合物出发，快速合成三维立体化合物的重要方法。中国科学院上海有机化学研究所游书力团队在催化不对称去芳构化反应中做出了系统性的工作，实现了多种芳环（吲哚、吡咯、萘酚、苯酚、吡啶、喹啉、吡嗪、苯并咪唑、苯环等）的不对称去芳构化反应。2016年，该团队利用串联的铱催化烯丙基去芳构化/逆Mannich/水解反应高对映选择性地合成了吲哚并中环化合物。但由于反应中间体非常活泼，不能在反应体系中进行分离。近期，该团队通过巧妙设计底物—改变氮链的位置，成功地避免逆Mannich反应的发生，得到奎宁环衍生物2（图2）。
图2.奎宁环衍生物不对称催化合成
四川大学冯小明院士评述该工作说：“通过调节吲哚底物中侧链的位置，在铱催化不对称烯丙基去芳构化反应条件下，能够以理想的收率（高达96%）和立体选择性（高达>99% ee, >20/1 dr）得到具有连续手性中心的奎宁环衍生物。该工作不仅实现了一类奎宁环衍生物的高效合成，而且丰富了催化不对称去芳构化（CADA）反应，所得产物在天然产物合成、药物研发及催化剂设计中具有广泛的应用价值。”
为了解释反应的选择性，作者通过密度泛函理论对反应关键中间体中亲核试剂与烯丙基正离子之间的弱相互作用进行了计算。首先，对于标准底物1a，如图3所示，从吲哚环的Si面和Re面进攻分别可以得到主要和次要的非对映异构体。其过渡态分别为TS-2a-(Si,Si)和TS-2a-(Si,Re)，两者之间的能量差为1.2 kcal/mol，与实验上能够取得优秀非对映选择性的结果相符。通过对主要产物过渡态TS-2a-(Si,Si)的分析可以看出正电性的烯丙基与富电子的吲哚环存在着π-π堆积作用。而在过渡态TS-2a-(Si,Re)中两者重叠较小，作用较弱。这种弱相互作用一般受外界条件的影响较大，这也解释了当改变反应的溶剂及阴离子时，反应非对映选择性的变化十分显著的现象。
图3.底物1a反应过渡态的计算
随后，作者还对产物2p转化也进行了研究（图4）。在钯炭氢化的条件下，可以选择性地对双键进行还原；在氰基硼氢化钠存在的条件下可以选择性地对亚胺进行还原。化合物2p也可以在氯甲酸甲酯存在的条件下实现双键的异构化得到产物5。
图4.产物的转化
该工作得到科技部、国家自然科学基金委、中国科学院战略性先导科技专项（B类）和上海市科委的资助。文章第一作者是黄林博士。
文章详情：
Highly Diastereo- and Enantioselective Synthesis of Quinuclidine Derivatives by an Iridium-Catalyzed Intramolecular Allylic Dearomatization Reaction.
Huang Lin, Cai Yue, Zhang Hui-Jun, Zheng Chao, Dai Li-Xin, and You Shu-Li*.
来源 | CCS Chemistry
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