南方科技大学谭斌、汪君团队Nat. Catal.： 双芳基轴手性骨架的不对称合成

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导读

南方科技大学谭斌、汪君团队首次报道了手性磷酸-盐复合物或Ni(OTf)₂/SaBOX催化2-萘酚或2-萘胺和偶氮萘衍生物的氧化还原-中性交叉偶联反应，能以优异的收率和对映选择性得到相应产物，再通过简单的衍生化反应可得到具有光学活性的NOBIN和BINAM。该成果发表在Nat. Catal.（DOI:10.1038/s41929-019-0247-1）。

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双芳基轴手性化合物广泛存在于天然产物、药物和生物活性分子中(Fig. 1a)。因其鲜明的结构特征，该化合物的合成受到有机合成化学家极大的关注且已经取得了不错的进展。芳基-芳基交叉偶联反应（包括过渡金属催化的交叉偶联反应、芳基C-H键官能团活化反应及氧化C-H/C-H交叉偶联反应）是目前合成联芳基轴手性化合物最直接、有效的方法(Fig. 1b)，但该方法存在C-H键活化需要高温条件、化学选择性差和底物范围窄等问题。而改变C-H/C-H交叉偶联反应中的亲核试剂的电性似乎是一个较好的解决这些问题的方法，即在共轭基团上连接一个芳基，这样既可增加芳环的亲电性，同时增大了空间位阻，可以有效地抑制副反应1,2-加成的发生(Fig. 1d)。但通过氧化还原-中性芳基-芳基交叉偶联构建轴向手性结构通常需要温和的反应条件，这提高了作者的工作难度。谭斌课题组最近的研究工作表明，偶氮基团是芳基C-H键官能团化反应的必需基团，且偶氮基团可为高价值的联芳基2-氨基-2'-羟基-1,1'-联萘（NOBIN）和1,1'-联萘-2,2'-二胺（BINAM）提供氨基。尽管BINOL和NOBIN的合成价值高，但它们的合成一直存在合成步骤繁琐、底物范围窄等问题(Fig. 1c)。基于上述背景研究，作者报道了手性磷酸-盐复合物或Ni(OTf)₂/SaBOX催化2-萘酚或2-萘胺和偶氮萘衍生物的氧化还原-中性交叉偶联反应，能以优异的收率和对映选择性得到相应产物，再通过简单的衍生反应可得到具有光学活性的NOBIN和BINAM。

（图片来源：Nat. Catal.）

以偶氮萘衍生物1a和2-萘酚2a作为模板底物，作者对该反应条件进行反复筛选(Table 1)，确定以6.5 mol%手性磷酸-钙盐C5为催化剂，5 mol% Zn(BArF)₂(CH₃CN)₆为Lewis酸添加物，CH₂Cl₂为溶剂时，在0 °C条件下反应20 h，能以93%的收率和92%的对映选择性得到目标产物。

（图片来源：Nat. Catal.）

在最优反应条件下，作者考察了偶氮萘衍生物和2-萘酚的底物范围(Fig. 2)。C6或C7位取代的偶氮萘衍生物能很好的耐受反应条件，能以较高的收率和对映选择性得到相应产物。但C3位取代的偶氮萘衍生物的产物的对映选择性明显降低。各种取代的2-萘酚也能很好地耐受反应条件。有趣的是，C3位甲基取代的底物能以优异的收率和对映选择性得到相应产物，而其它取代的底物则以较低的收率得到相应产物。值得高兴的是，用苯酚代替2-萘酚也能以较好的收率得到目标产物，但其对映选择性只有75％。

（图片来源：Nat. Catal.）

随后，作者又对2-萘胺进行了研究。令人失望的是，之前筛选的最优条件并不适合2-萘胺的反应。于是作者将目光投向了Lewis酸和手性配体催化体系，以偶氮萘衍生物1a和苄基保护的2-萘胺4a作为模板底物，经过条件筛选，最终确定最优条件为：10 mmol％Ni(OTf)₂和15 mmol％SaBOX配体L10作为最优催化剂，CH₂Cl₂作为最优溶剂，在0 °C中反应10 h，以99%的收率和94%的对映选择性得到目标产物。

在最优反应条件下，作者考察了偶氮萘衍生物和2-萘胺的底物范围(Fig. 3)。各种取代的偶氮萘衍生物和2-萘胺均能很好的耐受反应条件，能以优异的产率和对映选择性得到相应产物，且取代基的位置和电性对反应几乎无影响。值得高兴的是，将N上的苄基保护基换成烯丙基和炔丙基，相应产物的收率略有降低但对映选择性依然很高。

（图片来源：Nat. Catal.）

接下来，作者考察了Ni(OTf)₂/SaBOX催化体系的适用范围。在最优反应条件下，各种取代的偶氮萘衍生物和2-萘酚均能很好的耐受反应条件，能以优秀的收率和对映选择性得到相应产物。而且，与手性磷酸-盐催化体系相比，Ni(OTf)₂/SaBOX催化体系催化偶氮萘衍生物和2-萘酚反应的底物范围更广、收率更高(Fig. 4)。

（图片来源：Nat. Catal.）

3（3a，3g，3l）在Ni及H₂（1 atm）的碱性条件下发生N-N键断裂，能以高收率、高对映选择性得到NOBINs 6。在高压的中性条件下，6a可被还原为7。同样的，5a能以良好的收率及对映选择性转化为BINAM 8(Fig. 5a)。作者又进行了对照实验、³¹P NMR和ESI-HRMS分析，阐明了ZnCPA₂Ca²⁺作为活性催化剂的配位模式(Fig. 5b)。

（图片来源：Nat. Catal.）

基于Ni(OTf)₂/SaBOX催化体系的实验结果，作者推测了可能的机理(Fig. 6)：首先，化合物1与Ni(II)/SaBOX复合物以双齿配位形式结合，形成芳环上亲电性增强的中间体A。随后，去质子化的2-萘酚2从空间位阻最小的方向（即远离SaBOX配体的茚基且平行于1a的萘环）接近A形成中间体B。然后，化合物2从Si-面亲核进攻活化的偶氮萘衍生物生成中间体C。紧接着，C-H键断裂，形成N-H/O-H键最终生成热力学稳定的化合物3。

（图片来源：Nat. Catal.）

小结：南方科技大学谭斌、汪君团队报道了手性磷酸-盐复合物或Ni(OTf)₂/SaBOX催化2-萘酚或2-萘胺和偶氮萘衍生物的氧化还原-中性交叉偶联反应，能以优异的收率和对映选择性得到相应产物，再通过简单的衍生反应可得到具有光学活性的NOBIN和BINAM。

撰稿人：暖冬

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