南京大学李桂根课题组Angew： 配体控制实现醛的γ-C-H芳基化
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导读
近日，南京大学李桂根教授课题组和印第安纳大学-普渡大学印第安纳波利斯分校Ge Haibo教授课题组合作在Angew发表论文，报道了在Pd(II)催化下，通过瞬态配体和外部配体的参与，实现脂肪醛和杂芳基醛的γ-C(sp3)-H官能团化，合成多种γ-芳基醛衍生物。氘代实验研究表明，γ-C(sp3)-H键的裂解是限速步骤。此外，该方法在设计和合成MFC材料中具有潜在的应用价值。文章链接DOI：10.1002/anie.201913126
跳转阅读→传播化学知识，致敬化学主编——化学加网再次举办公益筹书宣传活动（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
脂肪醛常作为有机合成中关键的中间体，广泛存在于具有生物活性的天然产物、药物和有机功能材料中，开发高效、简便的方法构建脂肪醛衍生物引起了学术界和工业界的关注。实际上，脂肪醛的Ipso和α-官能团化已被报道。近年来，通过自由基、氧化共轭加成和导向基团促进的C(sp3)-H活化方式，也促使脂肪醛实现了β-官能团化。通过动力学和热力学研究证明，在大多数过渡金属催化C(sp3)-H官能团化中，五元环钯中间体更易形成（Scheme 1A, a1-a3）。因此，在钯催化下，经五元环钯中间体，实现C(sp3)-H活化已被许多课题组报道。但通过六元环钯中间体直接C(sp3)-H官能团化的报道很少。因此，一些课题组继续尝试将外部配体与导向基团或瞬态导向基团引入，促进六元或多环的环钯中间体的形成。而将外部配体的引入，可以与钯催化剂配位形成较稳定的中间体，同时可以降低C-H键裂解步骤的过渡态能量，从而促进和加速该过程。余金权课题组已经基于此策略实现脂肪醇和胺的γ-C(sp3)-H芳基化（Scheme 1A, a4）。最近，Maiti课题组使用N-Ac-Gly-OH作为外部配体来促进钯催化脂肪酸的γ-C(sp3)-H芳基化反应（Scheme 1A, a5）。基于上述的相关总结，作者设想，是否可以通过瞬态导向基团与外部配体结合从而实现脂肪族醛的γ-C(sp3)-H官能团化（Scheme 1C）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以2-乙基-2-丙基己醛1a与碘苯2作为模型底物进行了条件筛选。经过大量的筛选（entries 1-24），作者发现，当存在10 mol%的Pd(OAc)2、20 mol%的L-苯丙氨酸（TDG6）、50 mol%的2-羟基-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶（L5）、1.5当量的AgTFA的条件下，可获芳基化产物2-苯乙基-2-丙基己醛（3a），产率67％。在没有TDG6或银盐时，未发现目标产物（entries 25-26）。此外，外部配体的引入对于该催化体系至关重要（entries 20-24）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物进行了扩展。首先，作者对底物脂肪醛1进行了反应研究（Table 1）。α-乙基-α,α-二烷基取代的乙醛衍生物以良好的收率获得相应的γ-芳基化产物（3a-f和3h）。当使用2,2-二乙基己醛作为底物时，获得4:1的单芳基化和二芳基化产物（3g），但通过条件优化，也可获得高选择性单芳基化产物。此外，苯基、氟、烷氧基、苯氧基等烷基醛均获得γ-芳基化产物（3i-n），而未观察到β-或δ-芳基化产物。但以2-乙基-2-甲基己醛为底物，得到了β-,γ-和二芳基化的混合物（3o）。这些结果表明由于空间位阻减小，更易形成了5,5-双环钯中间体。此外，环状烷基（3p和3q）脂肪醛、杂芳基醛（3r-3t）同样获得较好的结果，克级实验同样获得75％收率的3s，而使用芳基醛作为底物时，可获得γ-和二芳基化产物（3u）。该反应作为第一个通过γ-C(sp3)-H芳构化合成杂芳基醛的例子，但底物筛选发现，只有季醛才能进行此反应。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者开始对芳基碘化物2进行了反应研究（Table 2）。苯环上的定位效应不影响反应结果（4a-4r），卤原子取代基体现较好的兼容性（4c-4e，4j-4l，4q和4s），电子效应同样不受影响，如给电子（4a，4h和4r）或吸电子基团（4f-g，4i和4m-4p）均获得相应的产物。此外，可以通过芳基碘化物（包括薄荷醇，冰片和葑醇）底物的修饰合成一系列天然产物（4t-4v）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了进一步了解反应机理，作者进行了一些氘代实验（Scheme 2）。使用乙酸-D4作为溶剂，未发现底物进行H/D交换（Scheme 2A）。此外，使用氘标记的底物1b-D5，在没有碘苯的标准条件下，没有进行D/H交换（Scheme 2B）。这些结果表明，C-H键的裂解在催化过程中是不可逆的。此外，动力学同位素效应（KIE）结果为kH/kD=2.9，表明脂族醛的C(sp3)-H键断裂是限速步骤（Scheme 2C）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
根据上述的实验和相关文献的查阅，作者提出了一种可能的反应机理。首先，脂族醛1b与TDG6在酸的促进下形成亚胺中间体A，该中间体与钯配位产生中间体B，随后在外部配体L5促进下加速了γ-C-H键的活化，产生[6,5]-双环钯中间体C，芳基碘化物对钯中间体C的氧化加成形成钯（IV）中间体D，最后经还原消除，获得γ-芳基化产物3b和瞬态配体TDG6，从而完成催化循环。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者开始对其潜在的应用价值进行了研究。发光变色分子材料吸引了作者的注意，由于其在光学显示器、可重写光学介质、化学传感器、安全系统等方面具有广泛应用。有机材料的机械致变色主要取决于物理分子堆积模式的变化，三苯胺（TPA）的衍生物是设计机械变色材料的理想选择。因此，作者设计了两个新颖的带有TPA的6a和6b分子（Table 3），并对其后期应用进行了相关的研究。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
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