Angew. 抗新冠病毒药物「瑞德西韦」的高效不对称合成

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导读

近日，上海交通大学张万斌教授课题组利用手性双环咪唑类催化剂实现了抗病毒药物瑞德西韦前体核苷GS441524的10 g规模的不对称膦酰化，并以此完成了瑞德西韦的高效不对称全合成，发展了一条兼具原子经济性和简洁性的瑞德西韦的制备路线。其中，膦酰化步骤的转化率高达96%，S_p：R_p高达22：1，经机理研究，作者发现该反应相对于催化剂为一级动力学反应，相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202011527）上。

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自2019年底，新冠肺炎肆虐全球，迄今已造成数千万计的感染病例以及数十万计的死亡病例，而这些数字仍然在不断攀升，给世界各国尤其是中低发展程度的国家医疗系统造成极大压力。目前，为了缓解医疗压力，包括北美、欧洲及日本在内的国家已将吉利德公司发明的抗病毒药物瑞德西韦（Remdesivir）用于新冠肺炎治疗，临床研究显示瑞德西韦能够显著缩短病程并降低重症病例的死亡率。尽管吉利德公司正在抓紧进行瑞德西韦的生产，但现在瑞德西韦仍然供不应求，因此，药源问题仍亟需解决。

作为核苷酸药物，瑞德西韦分子结构中包含一个磷手性中心，不同于碳手性中心，磷手性中心的构建仍然具有挑战性。现存的两种瑞德西韦的制备路线分别需要对生成的膦酸酯异构体进行分离或使用预先分离的光学纯膦供体，均存在一定的原料消耗，而使用非光学纯的膦供体进行立体选择性的膦酰化将极大地提升瑞德西韦的合成效率。近日，上海交通大学张万斌教授课题组以易得的非光学纯磷酰氯为膦源，在双环咪唑催化剂作用下，实现了瑞德西韦母体结构的首次立体选择性膦酰化，并完成了瑞德西韦的规模化制备（Scheme 1），相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202011527）上。

(图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.)

有机膦（V）类化合物有提供独特的结合靶受体或酶的作用，其几何构型为三角锥形，具有多重螯合特性以及作为氢键供体和受体的双重功能。由于该类化合物具有较大的位阻，手性催化剂难以与其相互作用，因此构建膦手性中心十分困难。而外消旋的膦酰氯（V）的催化不对称取代反应操作简便且具有原子经济性，但将外消旋原料的两种对映异构体完全转化为单一的光学纯产物也具有挑战性。该反应要求催化剂能够促进反应中间体的外消旋过程（k₅/k₆）并能控制随后的立体鉴别步骤（k₇/k₈, Scheme 2）。

(图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.)

此前，作者及其他课题组发展了双环咪唑催化的不对称膦酰化反应，双环咪唑类催化剂在保证了催化活性的同时还能很好地控制反应的立体选择性，作者认为该方法可以用于瑞德西韦的合成，为了验证他们的想法，作者对P-消旋的膦酰氯1和核苷2的膦酰化反应进行了优化（Table 1）。

首先，在无催化剂添加下，该反应仅有痕量转化且没有立体选择性，在加入非手性催化剂DMAP或NMI时，反应收率有所提升，其中以NMI为催化剂时收率为62%且有1.5：1的立体选择性。作者基于此得出如下信息：（1）亲核性的催化剂是必须的；（2）核苷和膦酰氯之间反应历程的立体选择性并非是底物控制的，为手性催化剂的介入提供了空间；（3）咪唑环对于提升反应活性及立体趋势可能具有一定作用。

因此，作者设计了一系列双环咪唑类催化剂C1-C7并对其进行了考察。其中，作者发现含碳酸酰胺酯基的催化剂C4具有优良的催化活性和立体选择性，而随着催化剂酰胺部分位阻增大，基于金刚烷酰胺的催化剂C7得到了最优的结果，以91%的转化率和11.2：1的dr值得到所需的S_P手性产物。将催化剂构型改变后，产物的收率和立体选择性均降低，证明底物和催化剂之间具有手性识别作用。随后一系列控制实验表明，碱是必须的，在低温条件立体选择性有所提升。当降低催化剂载量后，尽管需要更长的反应时间，但收率和立体选择性基本不变，因此，entry16和17为最优反应条件。

(图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.)

为进一步理解反应机制，作者进行了一系列机理研究（Fig.1）。不同催化剂负载下的实时磷谱检测反应进程结果表明，催化剂浓度并不影响产物的立体选择性，此外，动力学分析揭示该反应相对于催化剂为一级动力学反应。结合碱对反应具有重要作用的事实，作者认为催化剂和碱同时活化了核苷的羟基和膦酰氯。为了验证该双重活化模型，作者对反应过渡态的能量进行了DFT计算，结果表明所需的S_P构型的能量相对于R_P构型过渡态的能量要低3.5 kcal/mol，这与实验结果一致。

(图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.)

最后，作者对瑞德西韦进行了合成，在10 g规模下，优化的膦酰化反应以89%的收率和大于99：1的dr值得到了17.3 g的化合物3，值得一提的是，催化剂可以简便地通过柱层析回收并用于下一循环。随后在37%的盐酸四氢呋喃溶液中脱除异亚丙基缩酮保护基就可以73%的收率得到亚克级别的瑞德西韦，为其制备提供了一条简便的方法。

(图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.)

总结：上海交通大学的张万斌教授发展了双环咪唑催化的瑞德西韦母体药物的膦酰化反应，首次实现了以消旋膦供体直接制备瑞德西韦的方法，作者对该步骤进行了详细的机理研究，发现该反应相对于催化剂为一级动力学反应并用理论计算的手段对反应的立体选择性进行了一定解释。利用该方法，作者发展了一条实用高效的制备瑞德西韦的路线，相信该制备流程一定能为瑞德西韦的大规模生产提供帮助。

撰稿人：H.D.

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