潜在的抗菌药物——新型三环苯并[1,3]噁嗪基噁唑烷酮类化合物
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导读
近日，中国医学科学院北京协和医学院的张东峰副教授、黄海洪研究员和香港理工大学孙宁副教授报道了一类新型三环苯并[1,3]噁嗪基噁唑酮类化合物，可作为潜在的抗菌药物。
近年来，抗生素的滥用导致耐药菌发展迅速，已严重威胁着人类的生命健康，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素的肠球菌（VRE）及耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）等细菌所导致的疾病正在严重危害人类的健康。因此，研究结构新颖、机理独特的抗耐药菌药物是目前药物化学家的主要研究方向之一。
噁唑烷酮类抗菌药是一类结构新颖的抗菌药物，因其独特的杀菌机制而受到广泛关注。Llinezolid（1）是第一个被FDA批准上市的噁唑烷酮类药物，基于化合物1的构效关系分析，对其C环和C5侧链进行结构修饰是目前研究噁唑烷酮类化合物的主要方向之一，并且已经取得了相关显著的成果（图1）。
近日，中国医学科学院北京协和医学院的张东峰副教授、黄海洪研究员和香港理工大学孙宁副教授报道了一类新型三环苯并[1,3]噁嗪基噁唑酮类化合物，可作为潜在的抗菌药物。
图1 噁唑烷酮类化合物。图片来源：J. Med. Chem.
基于先前对苯并[1,4]噁嗪基噁唑酮类化合物的研究，作者发现C环位置引入脂肪杂环能够显著提高抑菌活性，而B环上引入F原子不仅可以提高化合物抗结核杆菌活性，并能显著降低细胞毒性。因此，作者提出设想：研究A环与B环间的连接方式以及化学空间有助于发现全新骨架的抗菌药物（图2）。
图2 构效关系分析。图片来源：J. Med. Chem.
作者对苯环和C5位侧链进行了SAR研究（图3）。首先，保持R2为F原子不变，R1位引入芳香杂环得到化合物20aa、30-31和35，这些化合物均表现出比Linezolid更优异的抗结核杆菌活性，尤其是化合物20aa，除了结核杆菌外，还能显著抑制金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌。当R1位为吗啉基时，R3为H原子或乙酰基分别得到化合物32和36，但这两个化合物均没有抑菌活性。接下来，作者评估了无F化合物的活性，其中含吡啶环的化合物33和37的抗结核杆菌的活性显著下降，而含吗啉环的化合物34和38基本没有抑菌活性，这说明F原子对化合物的抗菌活性是非常重要的。作者又考察了F原子和吗啉环或吡啶环位置互换得到的化合物的活性，当R1位为F原子，R2位引入芳香杂环得到化合物(±)-45−48，发现这些化合物几乎没有抑菌活性，说明B环取代基的位置对于活性有显著影响。
图3 苯环及C5侧链筛选。图片来源：J. Med. Chem.
接下来，作者考察了化合物20aa和35的抗耐药结核杆菌和抗耐药革兰氏阳性菌的活性（图3）。作者发现化合物20aa和35对所有测试的耐药革兰氏阳性菌均表现出优异的抑菌活性，其中包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素的肠球菌（VRE），耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）及万古霉素中度耐药性金黄色葡萄球菌（VISA）。
图4 化合物20aa和35的抗耐药菌活性。图片来源：J. Med. Chem.
作者又进一步考察了化合物20aa和35的抗耐Linezolid菌的活性（图4）。虽然化合物20aa和35对耐Linezolid结核杆菌的抑制活性一般，MIC值分别为3.63 μg/mL 和2.32 μg/mL，但对结核分枝杆菌Mtb H37Rv，一种药物敏感菌株，表现出优异的抑制活性。此外，对耐Linezolid肠球菌和葡萄球菌，化合物20aa和35同样有良好的抑制活性。
图5 化合物20aa和35的抗耐Linezolid菌活性。图片来源：J. Med. Chem.
接着，作者对化合物20aa的代谢稳定性和安全性进行了研究（图6）。如图所示，化合物20aa在鼠和人微粒体中均有优异的稳定性。作者还考察了化合物20aa对Vero细胞、心脏的毒性和对线粒体蛋白合成和单胺氧化酶的抑制活性。结果显示，化合物20aa对Vero细胞系没有细胞毒性（IC50 > 64 μg/mL），也没有心脏毒性（hERG > 30 nM）。而相比于Linezolid，化合物20aa存在明显的线粒体蛋白抑制活性，可能存在骨髓抑制的风险。此外，化合物20aa对单胺氧化酶A（MAO-A）没有抑制活性，但对单胺氧化酶B（MAO-B）有一定抑制活性。
图6 化合物20aa的安全性和代谢稳定性。图片来源：J. Med. Chem.
基于上述实验，作者对化合物20aa进行了进一步PK性质研究（图7）。从表中能看出，化合物20aa表现出优异的PK性质，其半衰期（T1/2）为 3.76 h，峰浓度（Cmax）为 10253 ng/ml，血浆药物暴露量（AUC0−∞）为 78669 h*ng/ml，口服生物利用度（F）为 128%。此外，作者还发现口服给药后，化合物20aa能被快速吸收，且不会被快速代谢（图8）。
图7 化合物20aa静脉注射及口服PK性质。图片来源：J. Med. Chem.
图8 化合物20aa的血浆浓度变化图。图片来源：J. Med. Chem.
该类化合物的合成路线如图所示（图9）。首先，化合物7a在NBS条件下发生溴代得到化合物8a，8a经酯化和胺化以两步83%的产率得到化合物9a；9a在BH3条件下发生还原，再经过CbzCl的保护得到化合物10a。关键的噁唑烷酮片段13可由化合11和12在K2CO3的存在下合成，再经Swern氧化得到化合物14。接下来，化合物10a和14经串联缩合/环化得到关键中间体15，经硅胶柱层析得到两对外消旋非对映异构体(±)-15a (trans)和(±)-15b (cis)，而(±)-15a和(±)-15b经过单次或多次转化可以制备其他化合物。
图9 合成路线图。图片来源：J. Med. Chem.
随着耐药性“超级细菌”的迅速发展，部分疾病甚至出现了“无药可用”的局面，所以研发结构新颖、抗菌机理独特的抗菌类药物已是迫在眉睫。新型三环苯并[1,3]噁嗪基噁唑酮类化合物作为一类结构新颖，机理独特的抗菌化合物，展现出一定的临床潜力，未来或许有望进入市场，挽救无数人的生命。
撰稿人：Effie小迷弟
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