【今日化学前沿】涂永强院士新作：三个四环二萜类复杂天然产物的首次不对称全合成
今日，兰州大学化学化工学院涂永强院士在德国应化(Angew.Chem.Int.Ed)上发表高水平文章(DOI: 10.1002/anie.201600529)，报道了他们课题组在四环二萜类天然产物全合成方面的进展，作者利用自己拿手的半片呐醇重排反应等为关键反应，完成了三个复杂天然产物的首次不对称全合成。
图1 骨架新颖的四环二萜类天然产物 2002年，一系列具有新颖骨架的四环二萜类天然产物被分离出来，它们都具有6/5/5/5四环的并环体系，并且具有一定的生物活性。conidiogenone(1)和conidiogenol(2)具有强力的产孢诱导活性（conidiation-inducing activity),而conidiogenone B具有较高的抗菌活性。但它们的分离产率都极低，并且绝对构型都还没有确定，因此对它们的全合成就显得非常的必要。
首先，涂永强院士课题组做了如下的逆合成分析：对于该系列天然产物，它们都具有相同的四环骨架，先从B环上切开，通过Aldol反应可以逆推至醛化合物5，其中的C环可通过半片呐醇重排反应实现，重排前体化合物7可以逆推至化合物8和9，9可以由简单化合物的2+2反应构建。
图2 涂永强院士的逆合成分析 下面是作者的合成路线，从化合物10出发，Michael加成后酯水解得到羧酸，在草酰氯和三乙胺条件下发生2+2反应，得到环丁酮化合物，还原后接上手性辅基并手性拆分，再脱除辅基氧化得到光学纯的化合物9，化合物8锂卤交换后进攻酮化合物9并TMS保护得到重排前体，但重排后并未得到目标产物6，而是得到了三级碳迁移的产物17。
图3 C环的构建 于是作者从化合物9出发，首先在酮羰基α-位引入硫酚基，再经由同样的转化就可以得到期望的重排产物化合物18。
图4 B环的构建 从化合物18出发，保护A环上的酮羰基，烯丙基格氏试剂进攻C环上的酮羰基，臭氧化切断双键接着分子内Aldol反应关上B环，得到化合物21，并由单晶确定结构及立体化学。
图5 三个天然产物的全合成 从化合物21出发，先拿掉BC环上的取代基，PtO₂，H₂条件下解开环丙烷得到偕二甲基，再经由重排、甲基化、再重排对A环进行衍生化，得到假设绝对构型的天然产物conidiogenoneB，从此出发，环氧化并拉开环氧得到天然产物conidiogenone(1)，再还原羰基得到conidiogenol(2)。但合成的产物旋光值和分离文献提供的恰好相反，这也说明分离文献所确定的天然产物的绝对构型是错误的，是其对映异构体，涂永强课题组通过合成确定了正确的绝对构型。
总之，涂永强院士课题组在对分子骨架合理理解和拆分的基础上，利用自己组拿手的半片呐醇重排等为关键反应，以24步的最长线性步骤首次完成了三个四环二萜类复杂天然产物，并且确定了其绝对构型，这也为这些天然产物类似物的全合成和活性筛选打下了坚实的基础，具有非常重要的意义。
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