王少萌：从化学走向四亿美元新药
从1986年王少萌北京大学化学系本科毕业，至今已有29年。29年里，他走过了美国读博、博后训练、学术界独立工作的经典科学家路程，并是多个公司的核心创始人。先来简单认识一下这位药物化学学术界和产业界的“两栖”大牛。
图片来源：美国密歇根大学网站
王少萌
国际著名药物化学家
美国密歇根大学终身教授
Warner-Lambert/Parke-Davis 教授
《Journal of Medicinal Chemistry》首位华人主编
密大药学院(College of Pharmacy)药物化学教授
密大计算医学与生物信息学中心(Center for Computational Medicine and Bioinformatics)教授
美国加州圣地亚哥 Ascenta Therapeutics公司联合创始人
中国香港Asentage Pharma集团联合创始人（江苏泰州的亚盛医药是实体之一）
美国密歇根州安阿伯OncoFusion Therapeutics公司联合创始人
Warner-Lambert/Parke-Davis教授
在密歇根大学网站上对于王少萌的介绍，第一条就是Warner-Lambert/Parke-Davis Professor in Medicine。那么，Warner-Lambert/Parke-Davis教授，究竟是什么title?
Warner-Lambert/Parke-Davis Award由美国实验病理学会（American Society for Experimental Pathology）于1957年设立。奖项设立的目的是奖励做出卓越研究工作的40岁以下研究人员（年龄限制于1992年改为43岁以下）。从1957年Warner-Lambert/Parke-Davis奖项设立至1998年的40年间，共有44位获奖者。其中，有11位获奖者在随后的8到15年间当选为美国科学院院士。王少萌博士于2007年获得该奖项，同一时期，世界著名结构生物学家施一公博士也获得了该奖项。【补充资料：Parke-Davis曾是美国历史最悠久、规模最大的制药企业，直到1970年被Warner-Lambert公司收购。2000年，制药巨头辉瑞公司（Pfizer）收购了Warner-Lambert。http://www.pfizer.com/about/history/pfizer_warner_lambert】
价值四亿美元的新药专利
王少萌因对癌症相关靶点的肿瘤抑制剂的研究而闻名。其带领的团队产出了60多个新的发明和33个美国专利，其中4个专利已转让给了制药企业。其中，Bcl-2抗凋亡蛋白抑制剂AT-101和XIAP抑制剂AT-406已经分别进入美国II期和I期临床试验。他的新型抗肿瘤药物MDM2抑制剂的专利，于2010年6月以3.98亿美元转让给欧洲制药巨头赛诺菲-安万特。
3.98亿……美元……小编突然间的恍惚不是被钱晃的，而是肃然起敬：数字背后是价值。倘若小编能够筛选和合成具有这样价值的化合物，真是纵然累晕实验室千遍也不会厌倦。
MDM2抑制剂的发现历程
MDM2抑制剂的发现历程，堪称现代药物化学的经典案例。
图1 MDM2江湖恩仇录 感谢暴走漫画免费素材
MDM2是什么？第一次听说的请看图1之江湖恩仇录先行脑补。明星转录因子p53可以抑制肿瘤生长。尽管p53在50%的人类癌症细胞里仍保持野生型的状态，但它的功能却往往会被抑制。MDM2的过度表达，就是其中抑制p53功能的主要机制。
所以，王少萌挺身而出，要阻止p53和MDM2的直接相互作用，以此来保持p53抑制肿瘤生长的功能。谢天谢地，1996年，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的科学家在Science上发表了MDM2与p53一段序列（15位至29位氨基酸残基）的复合物晶体结构（图2）。这简直为药物化学家提供了设计药物的一双眼睛。结构生物学的重要性也在于此，怪不得时间走到了2015年，一些重要的、挑战性大的蛋白晶体结构的解析依然发表在CNS期刊上。
图2 MDM2-P53的复合物晶体结构 （PDB code1YCR）
图片来源：J. Med. Chem. 2015, 58, 1038
图2的晶体结构告诉王少萌，MDM2有一个深深的疏水性裂隙；p53通过三个疏水性氨基酸：Phe19（19位苯丙氨酸）, Trp23（23位色氨酸）和 Leu26 （26位亮氨酸）与MDM2疏水裂隙相互作用。可不要小看疏水相互作用，它们可是产生强亲和力的有力工具。貌似当年王少萌也没有用SiteMap之类的工具计算下结合口袋的可药性，就下定决心要利用这个结合模式设计MDM2抑制剂了。SiteMap其实是到2009年左右才出现的工具，比王少萌开始研究MDM2抑制剂晚了很多年呢。小编八卦下，薛定谔公司的SiteMap工具，是从PDBbind数据库收集数据测试和制作的。PDBbind数据库，是王少萌和中国科学院上海有机化学研究所王任小博士开发制作的，用处多多，此处不赘述。
晶体结构给了王少萌设计药物的一双眼睛，可是怎么开展设计，还是依赖王少萌化学的、药物设计的大脑。王少萌认定MDM2与p53相互作用的虽小却深的疏水裂隙，是设计MDM2抑制的理想位点。他有没有错、能不能做到呢？
图片来源：J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 10130
以下是王少萌开展基于结构的设计最初的逻辑，小编看的赏心悦目(J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 10130)，考验你的一大波介绍来啦：p53的Trp23残基的吲哚环，深埋在MDM2的一个疏水空腔里，而且吲哚环的NH与MDM2骨架羰基有氢键作用。因此，Trp23残基极有可能是p53和MDM2结合的关键。王少萌此时搜索了一些可以模拟Trp23残基与MDM2相互作用的化学基元，并发现氧化吲哚的结构可以模拟Trp23残基与MDM2的相互作用（图3）。很多天然产物是具有抗癌活性的，所以王少萌使用亚结构搜索寻找到一些含有氧化吲哚结构的天然产物。他们找到了天然生物碱类的结构，这些结构里具有螺环-氧化吲哚的基本结构（图3）。王少萌通过计算机的模拟发现尽管找到的这些生物碱类全分子，由于其空间位阻太大，不能很好的适配MDM2的裂隙，但是其螺[3,3']四氢吡咯氧化吲哚的结构还是可以做为设计MDM2抑制剂的化学起点。氧化吲哚的片段很好的模拟了p53的Trp23残基与MDM2的疏水相互作用和氢键作用。以螺环形式与其相连的四氢吡咯提供了可以进行化学修饰的位点，以模拟p53的Phe19残基和Leu26残基（图2）。王少萌在四氢吡咯不同位置设计了取代基（这个技术含量最高的好不好），并使用GOLD软件将他的设计结构与MDM2进行对接。其实就是验证下自己的设计是不是天才idea。对接来对接去，发现1a这个结构应该会很不错（图3）。1a与MDM2的Ki是8.46 μM。王少萌怎么还做出来一个更好的1d (Ki = 86 nM) 呢？应该是因为多一个氯原子，就增加了些疏水相互作用。
图4 MDM2抑制剂结构
图片来源：J. Med. Chem., 2006, 49, 3432
很快，王少萌又继续衍化出MI-63 (Ki = 3 nM，图4)(J. Med. Chem., 2006, 49, 3432)。Ki已经只有几个nM了，到了细胞内就不容易脱靶了吧？我们几乎已经闻到新药的味道了。MI-63可以透膜，在野生型p53的癌细胞里已经可以非常高效的激活p53的功能，并可以抑制癌细胞的生长。在p53敲除/缺失的癌细胞里，MI-63并没有明显的效果，体现了MI-63对含野生型p53癌细胞的高度选择性。但是，MI-63的PK性质并不是很理想，生物利用度不高。王少萌再接再厉，又做出新的分子。其中MI-147(Ki = 0.6 nM)既具有MI-63活性和选择性的优点(J. Med. Chem., 2009, 52, 7970)，口服利用度也得到改善，并在SJSA-1异种移植模型体内通过口服给药显著抑制了肿瘤的生长。2013年，王少萌公开发表了MI-888(Ki = 0.44 nM, 图4)，该分子具有更好的药代动力学性质以及更强的体内抗肿瘤活性。同年，王少萌与赛诺菲-安万特的科学家一起，阐释了含螺环氧化吲哚结构的化合物可逆性开环-闭环出现的不同异构体的现象、及其对活性的影响(J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 7223)。
有一个小插曲：王少萌做出来的结构太吸引人了，招惹的罗氏制药（Roche）的科学家也兴致勃勃来竞争。罗氏制药在王少萌的结构基础上，做出来RG7388（图4）进入了临床试验阶段，详细过程不再赘述(J. Med. Chem., 2013, 56, 5979)。王少萌的处于临床试验研究的结构是MI-77301(图4)。
王少萌MDM2抑制剂的专利在2010年转让。2010年之前，王少萌在MDM2抑制剂领域的研究还包括其他的化学结构骨架、药理研究和临床前研究，积累不可谓不多。小编未考证王少萌具体哪年开始MDM2抑制剂的研究，但从1996年MDM2晶体结构的发表到2010年他转让专利，中间是14年的时间。14年，使得团队中的一个分队产出了明星分子，对于一个身跨学术、工业两届的王少萌来说，亲爱的读者，你觉得时间长吗？
“古之立大事者，不惟有超世之才，亦必有坚忍不拔之志。”如果今天你觉得读了这句话的感受，与往日读来的有所不同，小编为你点赞。
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