Science：副产物也有大发现

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做有机化学合成的几乎都期待反应是干净的，最好是除了产物之外任何其他杂质都没有；看薄层色谱（TLC）检测结果时，对主要产物点以外的副产物点往往深恶痛绝，随后就是柱层析、蒸馏、重结晶等等手段，希望副产物除的越干净越好。不过，有些时候副产物却预示着新的发现，忽视它们可能会让您错失机会，这些机会有时甚至会和Science这类顶级期刊的论文联系在一起。最近，美国德州大学西南医学中心的John R. Falck课题组在Science上报道了铑（Rh）催化的芳环的直接胺化反应，反应条件温和，底物适用性广。而这一重大发现正是源于对其他反应副产物结构分析的结果。（Dirhodium-catalyzed C-H arene amination using hydroxylamines. Science, 2016, 353, 1144-1147. DOI: 10.1126/science.aaf8713) 

芳香胺和N-烷基取代的芳香胺广泛存在于药物、功能材料和生物活性分子中。尽管目前通过引入硝基、叠氮、亚胺等氨基前体的方法有很多，然而直接在芳环上引入氨基仍然面临着挑战。与传统的从卤代物出发的Ullmann-Goldberg或Buchwald-Hartwig胺化相比，直接从碳氢键出发实现芳环的胺化无疑是更加步骤经济性的，但目前实现的过程仍面临着必需导向基团或者芳烃需大大过量等局限。因此，如果能在温和条件发展一种无需导向基团、底物适用性广的芳环的直接胺化反应，则无疑是非常重要的。

早在2014年，Falck课题组实现了Rh催化的DPH作胺化试剂的烯烃氮杂环丙烷化反应 (Science, 2014, DOI: 10.1126/science.1245727)。在对胺化试剂进行筛选时，作者惊奇地发现，在0 ℃下使用TsONHMe代替DPH作胺化试剂时，反应的位点不在烯烃上而在芳环的碳氢键上，得到了碳氢键胺化的产物！由于该反应中N-O键作为内氧化剂，因此反应无需外加氧化剂。另外，生成的芳基磺酸可以使产物中的氨基质子化，故而避免了产物对Rh催化剂的毒害作用。

Scheme 1. 不同胺化试剂导致不同的化学选择性。DPH = O-(2,4-dinitrophenyl)- hydroxylamine. 图片来源：Science

随后，作者对分子间胺化的底物适用范围进行了考察。从图中可以看出，不同结构的芳烃都可以在0 ℃下都可以高效地转化得到产物。对于均三甲苯，NHMe（8a）、NHⁿBu（8b）、NH₂（8c）都可以在0.5h内引入。使用胺化试剂4d代替4c，并添加TFA原位水解产物中的保护基^tBoc，则能以更高的产率得到8c。除均三甲苯外，其他的芳烃也可以得到很好的转化。需要指出的是，对于强富电子的芳烃，如6-8，在体系中加入乙酸是为了减少产物胺的氧化。除了普通芳烃外，萘环也可以获得比较好的反应性（14-17）。值得一提的是，底物16在放大量到5 mmol下仍可以获得80%的产率。另外，作者进一步通过实验证明该方法学在天然产物后期官能团化中的有效性（18-21）。

Scheme 2. 芳烃的分子间胺化反应。图片来源：Science

在完成芳烃分子间胺化反应后，作者随后尝试将该方法拓展到分子内胺化反应。从醇出发，经历一步简单的Mitsunobu反应后得到10，而后酸性条件下脱除^tBoc基团并发生分子内胺化反应得到苯并含氮杂环11。除一级醇转化外（11a-11d），二级醇也可以得到兼容（11e，11f），手性醇的构型在反应中也可以得到保持（11f）。除苯并六元环外，苯并五元杂环、七元杂环也能以较好的产率构建（11h，11i）。

Scheme 3. 芳烃的分子内氮杂环化。图片来源：Science

基于对该反应的认识，作者提出如下的机理：芳环C-H键胺化是经历中间体A，而烯烃的氮杂环丙烷化是经历中间体B。由于OTs是很好的离去基团，因此使用TsONHMe作胺化试剂时，倾向于形成中间体A。而化学选择性则来源于A比B亲电性更强。实验发现，往体系中加入碱如K₂CO₃时，C-H键胺化得到抑制，而烯烃的氮杂环丙烷化不受影响。另外，往体系中加入TsOH时，只得到C-H键胺化的产物，而氮杂环丙烷化则不能发生。这些事实进一步证明了A历程的可能性。

Scheme 4. C-H键胺化与氮杂环丙烷化可能的机理；芳烃sp²C-H键胺化与苄位C-H键插入比较。图片来源：Science

为了证明该方法的独特性，作者使用4-乙基苯甲醚（13）作底物，将自己发展的胺化条件与Du Bois发展的胺化条件（J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 15378-15379）对比。结果发现，两者的效率差不多，只是Du Bois的条件实现的是苄位C-H键的胺化，而该方法条件实现的是芳环上C-H键的胺化。

总结：

芳环C-H键的直接胺化反应一直以来都充满着挑战。在该工作中，作者在考察不同的胺化试剂时，通过对副产物的分析得到了意想不到的结果，在非常温和条件下高效地实现了芳环C-H键的直接胺化反应，底物适用性广，应用性好。这一发现启示着人们在实验过程中不要轻易放弃所谓的“副反应和副产物”，认真分析或许得到更加奇妙的结果。反应实验的具体细节可以参考SI部分。

http://science.sciencemag.org/content/353/6304/1144

（本文由ChemHP供稿） 

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