别震惊！价值上亿美元的化合物也就发了个3区文章

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前不久，美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research，AACR）2017年会在美国华盛顿举行。往年的AACR年会都会爆出全球最新的肿瘤临床试验研究成果，今年也不例外，其中最吸引目光的当属Incyte公司的小分子吲哚胺2,3-双加氧酶（Indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）抑制剂Epacadostat。临床试验结果显示IDO抑制剂与程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）单抗联合用药之后，效果在某些方面优于单独使用PD-1单抗。顺便科普一下，PD-1单抗是目前肿瘤免疫治疗中最成功的药物之一，以Opdivo（BMS）和Keytruda（Merck）为代表的PD-1单抗目前已获批用于治疗黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌等实体瘤，Opdivo在中国的肺癌临床试验也已经启动。尽管PD-1单抗售价不菲，但疗效一般对得起它们的价格。Incyte公司已经分别与PD-1单抗的两大巨头Merck和BMS达成合作协议，分别合作开展Epacadostat与其相应的PD-1单抗药物联合用药临床试验。很明显，如果幸运女神眷顾Incyte公司，那么小分子药物Epacadostat将会应用于发展迅猛的肿瘤免疫治疗，“钱”途不可限量。

随着Incyte宣布与Merck、BMS的合作，股价一路攀升。图片来源：Incyte

咱们今天就给各位扒一下这个肿瘤免疫治疗界的明星小分子Epacadostat的前世今生（嗯，不是三生三世）。Epacadostat是一个由Incyte公司开发的选择性IDO1抑制剂，其研发代码为INCB24360。从Incyte公司公开的资料来看，Epacadostat的前世是下图所示的氨基呋咱化合物（2）。该化合物对IDO1的IC₅₀达到了75 nM，对Hela细胞增殖作用的IC₅₀达到了19 nM，可谓靶点活性与细胞活性俱佳。

但是，药物研发过程绝不是简单的筛选出活性出奇的化合物，没有哪个先导化合物会随随便便成功。这个化合物2也不例外，虽然活性优异，但是它太容易被葡萄糖醛酸化了。这样易代谢的化合物显然不能成为临床候选药物，需要药物化学家施展玄妙之功，赐它再生之力。

于是，针对代谢稳定性的结构修饰接踵而至。化合物3a-3e的结构修饰虽然没能解决葡萄糖醛酸化代谢速率快的问题，但是明确了呋咱的C3位氨基取代形式对活性的影响，这为后续的结构优化打下了基础。

图片来源：ACS Med. Chem. Lett.

Incyte公司的药物化学家认为这些化合物葡萄糖醛酸化代谢快很可能和其高蛋白结合率有关。因此，他们尝试通过降低蛋白结合率来减缓葡萄糖醛酸化代谢过程。化合物的蛋白结合率和其脂溶性（或脂水分配系数LogP）密切相关，极性基团的引入往往会降低化合物的蛋白结合率。按照这个思路，化合物4a-4g被合成出来并进行了相应的评价。

图片来源：ACS Med. Chem. Lett.

从上面这个表格中大家不难看出，化合物4f和4g的生物活性、细胞渗透性、血浆蛋白结合率甚至体内药代动力学行为都极其相似。但是，化合物4g的体内药理作用比4f还是稍逊一筹。这个化合物4f的研发代码就 44 34043 44 14985 0 0 2895 0 0:00:11 0:00:05 0:00:06 2895是INCB24360，也就是目前肿瘤免疫治疗界的最有“钱”力的小分子Epacadostat。

图片来源：ACS Med. Chem. Lett.

非常有趣的是，Incyte公司的药物化学家在自己发表的文章中还讨论了Epacadostat的理化性质与类药性之间的关系。他们认为Epacadostat类药性参数（HBD、HAD、PSA）似乎和业界公认的经典标准有所出入，但是相应的实验结果却比预想的要好很多。他们从Epacadostat的晶体结构给出了解释，认为分子内氢键的存在起到了至关重要的作用，体现在减小了化合物的有效极性，增加了渗透性，稳定了化合物构象。

图片来源：ACS Med. Chem. Lett.

个人认为，Epacadostat的研发过程非常值得从事创新药物研发的药物化学工作者学习。在这个案例当中，Incyte公司药物化学家在对化合物结构的把握，活性与代谢稳定性的平衡，以及分子内氢键的理解都有独到之处。

大家也许会问Epacadostat真的价值连城吗？IDO抑制剂是目前肿瘤免疫领域中进展最快的小分子化合物，能否顺利上市？上市后能否像PD-1单抗一般轻松突破5亿美元的年销售额？谁也不能预知。笔者能告诉大家的算是旧事重提：去年，复旦大学转让一个IDO抑制剂除中国外的临床开发与市场销售权利，转让费用按里程碑金形式给付，总金额不超过6500万美元。那么，以Epacadostat现有的临床试验结果，身价过亿不成问题。

由衷希望Epacadostat顺利完成III期临床最终上市。到那时，各位从事新药研发又深陷国内SCI数分评价体制下的朋友们，可以理直气壮地告诉你们的领导，一个价值几亿美元具有划时代意义的新药仅发在了3分多的文章上，更不是什么中科院一区，用“分”和“区”评价创新药物研究人员的科研水平和研究成果真是“图样图森破”。这正是：

数分划区固然好，分高文章难出药。

不是药学水平低，好药难把热点炒。

早期发现苗头物，改构评价似长跑。

为治临床疾难症，妙手创得惠民药。

Epacadostat的前世

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm900518f

Epacadostat的今生

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsmedchemlett.6b00391

Epacadostat的I期临床研究结果

http://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2017/04/03/1078-0432.CCR-16-2272h

（本文由乐只君子供稿）