游书力团队Chem：苯并呋喃不对称去芳构化的新突破
四氢呋喃并苯并呋喃（tetrahydrofurobenzofuran）结构存在于多种具有生理活性的天然产物及药物分子之中，例如图1中的(-)-panacene等。传统的合成方法路线较长，需要经历分步环化，操作复杂。因此，发展简便高效的方法构建该类结构成为化学家们关注的重点。
图1. 包含四氢呋喃并苯并呋喃结构的代表性天然产物。图片来源：Chem
Pd催化缺电子烯烃与环氧丁烯的[3+2]环加成反应一直被视为构建四氢呋喃结构的高效策略。然而反应形成过渡态时反应位点与催化剂的距离较远，如何有效地控制产物的对映选择性和非对映选择性成为需要思考的问题。催化不对称去芳构化（CADA）反应可以简单高效地将芳香化合物转化为结构复杂的手性分子，是一种获得多种不同结构手性化合物的新策略。富电子的芳香体系，如吲哚、吡咯、苯酚、萘酚等可以发生不对称去芳构化的过程主要依赖于其固有的亲核特性。若在这些芳香环上引入吸电子取代基则可以改变其反应活性，使其具有亲电活性。
中国科学院上海有机化学研究所的游书力研究员首次提出了CADA的概念并致力于CADA反应的发展。最近，他们在Pd催化条件下将硝基苯并呋喃的去芳构化与催化的[3+2]环加成反应结合起来，成功地一步构建了四氢呋喃并苯并呋喃结构。相关研究结果发表在Chem 杂志上，文章的第一作者为博士研究生程强。
游书力研究员。图片来源：中科院上海有机所
作者利用2-硝基苯并呋喃1a和环氧丁烯2a作为模板底物进行条件优化，以Pd2dba3作为催化剂对不同配体进行了考察。当初步使用Trost配体L1、Feringa配体L2时，反应不能发生。于是作者尝试了在不对称烯丙基取代反应中经常使用的膦噁唑啉配体（PHOX），当使用L3作为配体时，反应的产率和选择性都有了明显的改变。随后作者对配体中芳香环的电性和位阻进行了调控，发现当使用吸电子取代基修饰的膦噁唑啉配体L11时，反应以82%的产率、>20:1的非对映选择性、85% ee的对映选择性得到目标产物。与此同时，反应以甲苯作为溶剂并加入Cs2CO3作为添加剂可以得到最优的反应条件。值得一提的是，该反应可以在室温下顺利进行。
图2. 反应条件的优化。图片来源：Chem
随后在最优条件下，作者对2-硝基苯并呋喃底物的适用范围进行考察，不同电性及位阻的取代基修饰的底物均可以顺利地发生反应。如5位取代基F、Cl、Br、COOMe、OMe、Me等均可以兼容，6位或7位的不同取代基修饰也可以得到满意的结果。反应的产率高、对映选择性和非对映选择性均十分理想。
图3. 2-硝基苯并呋喃底物的适用范围。图片来源：Chem
此外，作者还考察了环氧丁烯的底物适用范围。取代基R为甲基、芳基时均可以获得理想的结果。
图4. 环氧丁烯底物的适用范围。图片来源：Chem
作者还发现在同样的条件下，硝基取代的苯并噻吩1t或1u也可以与环氧丁烯发生反应，以良好的产率、对映选择性和非对映选择性得到四氢呋喃并苯并噻吩结构，充分显示了该催化体系的普适性。
图5. 苯并噻吩的不对称去芳构化反应。图片来源：Chem
为了进一步证明该方法的普适性，他们还进行一系列的研究。首先，他们使用2 mmol的1a进行底物规模的放大测试，反应的产率及对映选择性不受到明显的影响。同时，作者还对部分产物做进一步衍生化，如烯烃复分解、消除硝基、Suzuki偶联等反应，均取得了满意的结果，充分证明了该方法具有重要的应用价值。
图6. 产物的衍生化实验。图片来源：Chem
最后，作者提出了如下可能的机理：环氧丁烯A对Pd(0)进行配位、氧化加成生成中间体B。中间体B的氧负离子对贫电子的2-硝基苯并呋喃进行亲核加成得到中间体C，随后经历分子内Tsuji-Trost反应得到最终产物3aa，同时释放催化剂完成催化循环。基于Helmchen的报道（Chem. Eur. J., 2001, 7, 4913；Chem. Eur. J., 2002, 8, 3103），作者还对控制环加成反应立体选择性的过渡态提出了图7所示的模型，并指出反应中的立体选择性受到PHOX配体空间位阻的影响。
图7. 可能的机理与反应模型。图片来源：Chem
——总结——
游书力研究员团队发展了2-硝基苯并呋喃的去芳构化及Pd催化的不对称[3+2]环加成反应来构建四氢呋喃并苯并呋喃结构。反应的产率高，化学选择性和立体选择性都非常理想，并具有良好的官能团兼容性。未来作者还将进一步深入研究反应的机理，并将该方法应用到其他环状体系的构建中。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Palladium-Catalyzed Highly Stereoselective Dearomative [3 + 2] Cycloaddition of Nitrobenzofurans
Chem, 2017, DOI: 10.1016/j.chempr.2017.06.015
导师介绍
游书力
http://www.x-mol.com/university/faculty/15598
（本文由ChemHP供稿）
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