【有机】铑催化芳香醛与亚硝基芳香烃化合物通过双边环化策略构建吖啶结构

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C-H键官能化已成为构建复杂分子结构最直接快速的方法之一（图1a）。在合适链结构存在的条件下，人们可以利用芳香烃化合物的分子内单边环化策略实现多种稠环结构的高效合成（图1b）。但这一策略往往存在着缺陷，例如原料需经历多步合成，产物的多样性、复杂性存在很大限制等。然而，两种简单的芳香烃化合物经C-H键活化分子间双边环化的策略可能很好地解决上述问题。在这种双边环化反应过程中，芳香烃上的取代基扮演着双重角色，取代基作为偶联部分可构建新的化学键，还能作为导向基团促进邻位C-H键的断裂。然而很多基团如甲酰基等配位能力很弱，这种C-H键活化双边环化的策略存在着很大的挑战。

图1. C-H键官能化构建复杂的分子结构。图片来源：Chem. Commun.

最近，常州大学的成江教授课题组报道了铑催化瞬态导向基团促进的芳基甲醛和亚硝基芳香烃化合物通过双边环化反应构建吖啶结构的方法。该过程在催化量苄胺存在的条件下，通过亚胺导向基团的形成与消除实现双边环化反应（图1c），相关工作发表在Chemical Communications 上。

作者使用苯甲醛、亚硝基苯作为底物进行反应条件的筛选（图2）。反应以[Cp*RhCl₂]₂作为催化剂，并加入20%的苯胺，NaSbF₆（25%）作为添加剂就能得到12%的吖啶产物。当反应使用Cp*Rh(CH₃CN)₃(SbF₆)₂作为催化剂，并以苄胺替代苯胺时，产率可提升至50%。随后，他们将苄胺的用量增加至40%，同时向反应体系加入2.0当量的MgSO₄，产率可提升至88%。

图2. 反应条件的优化。图片来源：Chem. Commun.

得到最优的反应条件后，他们对底物的普适性进行了考察（图3）。作者首先探究了不同芳香醛的适用范围，结果发现无论是芳香环上具有吸电子还是供电子取代基，反应都能顺利地进行，并以中等到良好的收率得到目标产物（3aa-3la，45-88%）。有趣的是，所有间位取代基修饰的苯甲醛底物，醛基邻位的C-H键进行活化时都表现出很好的区域选择性，只形成单一的吖啶产物。同时，作者还探究了亚硝基芳香烃化合物的底物范围，含有卤素和酯基等吸电子基团以及甲基、叔丁基、甲氧基等供电子基团的亚硝基芳香烃化合物都能够与体系很好地兼容（3bb-3bh, 65-83%)。间位取代的亚硝基苯作为底物时，会形成比例相当的两种同分异构体（3bj, 43%; 3bk, 50%; 3bl, 41%; 3bm, 53%)。这些结果与已报道的间位取代底物邻位C-H键活化作为反应的决速步所体现出的高区域选择性不符，一定程度上说明亚硝基苯的邻位C-H键断裂不是该反应的决速步。

图3. 底物的适用范围。图片来源：Chem. Commun.

接下来，他们对反应的机理进行了研究（图4）。作者首先设计了动力学同位素实验，推断芳基甲醛邻位C-H键的断裂可能是该反应的决速步，同时还设计了一系列控制实验。亚胺A在标准条件下进行反应得到91%的3aa。另外，作者还合成了羟胺4作为底物进行反应，得到产率97%的胺还原产物5。另外，羟胺4与二氯乙烷发生反应也能得到少许的胺5。基于以上实验结果以及羟胺化合物还原胺化的相关文献，他们推断二氯乙烷在该反应过程中可能起到还原剂的作用。

图4. 反应机理的研究。图片来源：Chem. Commun.

基于以上实验结果，作者提出了可能的反应机理（图5）：首先，醛和苄胺脱水形成亚胺A，经邻位C-H键活化形成环状金属化合物B，随后通过亚硝基苯参与的迁移插入过程得到中间体C，经配体交换、质子化过程得到羟胺D，同时释放出Rh(III)物种。接下来D经过烷基化过程得到中间体E，随后形成中间体F和H，该过程可能涉及Norrish type II途径。最后F通过分子内亲电芳香取代形成G，再经芳构化过程得到吖啶目标产物3aa。

图5. 可能的反应机理。图片来源：Chem. Commun.

小结

常州大学的成江教授课题组发展了铑催化瞬态导向基团促进的芳基甲醛和亚硝基芳香烃化合物双边环化的方式高效地合成吖啶产物。该反应使用的原料简单易得，并且具有良好的底物适用性。进一步的控制实验表明芳基甲醛邻位C-H的断裂是该反应的决速步。

该论文作者为：Weiming Hu, Qingheng Zheng, Song Suna and Jiang Cheng

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Rh(III)-Catalyzed bilateral cyclization of aldehydes with nitrosos toward unsymmetrical acridines proceeding with C–H functionalization enabled by a transient directing group

Chem. Commun., 2017, 53, 6263, DOI: 10.1039/c7cc03006a

导师介绍

成江

http://www.x-mol.com/university/faculty/45880

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