【分析】查尔酮类萤火虫生物发光抑制剂的设计、合成和活性研究

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生物发光是存在于生物体内的一种特殊类型的发光现象，在酶催化的作用下将生物体内的化学能转化为光能、不依赖于有机体对光吸收的过程。由于生物发光具有特异性强、灵敏度高、不需要激发光、无背景干扰等优点，生物发光技术已广泛应用于肿瘤治疗、药物高通量筛选、干细胞示踪和流行病学等方面的研究中。萤火虫萤光素酶/萤光素体系作为研究最明晰的生物发光体系，已广泛应用于医学及生命科学等研究领域，但利用该体系进行研究时可能产生一些偏差，例如对某个靶点化合物进行高通量筛选时，如果使用萤火虫萤光素酶报告基因可能会得到假阳性结果，原因可能是这些小分子化合物会影响萤火虫萤光素酶的活性，因此这类具有萤火虫萤光素酶抑制作用的化合物会干扰实验结果，阻碍研究进程。

作者以高通量筛选技术发现先导化合物时发现，查尔酮类化合物的分子结构具有较大的柔性，能与多种靶点结合呈现广谱的生物活性；在利用萤火虫萤光素酶/萤光素体系进行高通量筛选时，羧基查尔酮类化合物对萤火虫萤光素酶具有较强的抑制活性，会造成假阳性结果。

山东大学的李敏勇和谷立川教授设计并合成了一系列羧基查尔酮类化合物，这些化合物对重组萤火虫萤光素酶表现出较强的抑制作用，其中九种化合物对萤火虫萤光素酶的抑制活性高于阳性对照白藜芦醇，其中活性最高的化合物IC₅₀达到0.69 μM。转染萤火虫萤光素酶的人卵巢癌细胞ES-2时，同样有九种化合物对萤火虫萤光素酶的抑制活性高于阳性对照白藜芦醇，其中活性最高的化合物IC₅₀为24.36 μM。转基因鼠体内活性试验表明，通过尾静脉注射活性最高的化合物3i，转基因鼠全身生物发光的强度具有明显的降低，抑制率为18.8%，而白藜芦醇对照组的抑制率为10.1%。因此在活体内，该化合物相对于阳性对照具有更强的生物发光抑制作用。此外，得到的最优化合物3i和萤火虫萤光素酶共晶为进一步理解化合物3i和萤光素酶的结合模式提供了结构基础。

查尔酮化合物的研究不仅有助于加强对假阳性结果的重视，而且可以加深对萤火虫萤光素酶体系的了解并拓展其应用范围。相关成果近期发表于ACS旗下的Analytical Chemistry，研究工作由山东大学的硕士研究生张华腾和博士后苏静等完成。

该论文作者为：Huateng Zhang, Jing Su, Yuxin Lin, Haixiu Bai, Jiaxiang Liu, Hui Chen, Lupei Du, Lichuan Gu and Minyong Li

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Inhibiting Firefly Bioluminescence by Chalcones

Anal. Chem., 2017, 89, 6099, DOI: 10.1021/acs.analchem.7b00813

导师介绍

李敏勇

http://www.x-mol.com/university/faculty/23517

谷立川

http://www.x-mol.com/university/faculty/45888

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