【有机】银催化β-炔酮参与的双氟水合反应
有机分子中引入氟原子往往能显著改变其物理及化学性质。因此，含氟化合物广泛应用于材料科学、化学生物学和药物化学等领域。近年来，发展高效合成含氟化合物的方法备受关注，如何利用一步串联反应实现双C(sp3)-F键的构建是一项非常具有挑战性的工作，成为当前构建含氟分子的研究热点之一。最近，江苏师范大学的屠树江和姜波教授课题组利用银催化的反应实现了β-炔酮的氧杂环化以及C(sp3)-H官能化，合成了一系列异色烯衍生物（Org. Lett., 2017, 19, 754; Org. Lett., 2017, 19, 3831; Adv. Synth. Catal., 2017, DOI: 10.1002/adsc.201700543）。在此基础上，该课题组利用β-炔酮作为反应底物、NFSI作为氟源，在银催化剂的作用下反应，一步实现了β-炔酮的双氟水合反应，得到具有高非对映选择性的1,5-二羰基化合物衍生物，完成了双C(sp3)-F键的构建。
作者先通过条件筛选得到了最优的反应条件，并在优化条件下考察不同β-炔酮底物的普适性。不同取代基修饰的β-炔酮都能与NFSI反应，实现β-炔酮的双氟化，得到相应的1,5-二羰基化合物。调整羰基α位的取代基发现具有叔丁基取代基的β-炔酮表现出优异的非对映选择性，dr值> 99:1。
随后，作者对1,5-二羰基化合物进行衍生化实验，将其与乙酸铵混合，通过[5+1]脱水环化得到二氟代异喹啉衍生物，产率优秀，为二氟代异喹啉衍生物的合成提供了一种有效的策略。
为了探究反应机理，作者设计了一系列的控制实验。首先，他们考察了β-炔酮中羰基对该反应的影响，将羰基换作烷氧基时，该反应不能进行，表明羰基在该反应中必不可少。其次，他们利用1,2-二苯乙炔作为底物在标准条件下进行反应，没有检测到目标化合物2-氟-1,2-二苯基乙烷-1-酮的生成，而二苯乙酮在标准条件下也不能参与反应，由此说明银催化条件下炔烃发生加成反应生成氧鎓离子中间体是该反应重要的步骤。接下来，作者又以β-炔酮与NFSI在标准条件下与苯肼混合进行反应，得到了单氟代的1,5-二羰基化合物，该结果表明β-炔酮中炔烃结构单元的氟化反应优先于炔烃的水合和第二次C(sp3)-H的氟化。氘代实验证实了新形成的C-H键中氢来自于水。
基于以上验证实验和相关文献的报道，作者提出了二氟水合反应可能的反应机理。首先，Ag催化剂作用下，β-炔酮通过6-endo-dig 氧环化反应生成氧鎓离子中间体A，在NFSI的氧化条件下生成烯基-AgIII氟化物中间体B。中间体B通过还原消除和氢转移过程转化为氟代异苯并吡喃D，D在AgI和NFSI的氧化共催化条件下生成AgIII络合物中间体E，经过配位交换和还原消除得到二氟代异苯并吡啶鎓中间体G。最后，水进攻二氟代异苯并吡啶鎓中间体G，开环后非对映选择性地得到二氟代1,5-二羰基化合物。作者通过LC-MS分析对该反应进行了跟踪实验，成功检测到中间体B和D的生成，进一步证实了该反应机理的合理性。相关研究成果发表在Chemical Communications 上，文章的第一作者是博士研究生朱亦龙。
屠树江和姜波教授研究团队发展了一类新型的银催化β-炔酮的氧杂环化反应，原位生成异色烯离子与NFSI反应，合成了一系列结构多样的1,5-二羰基异色烯衍生物，实现了双C(sp3)-F键的构建。该方法能兼容多种官能团且选择性好，取代基的位阻效应能有效控制反应的非对映选择性。接下来作者还将继续探索该策略，设计β-炔酮与不同试剂如自由基、亲电试剂或环加成受体进行串联反应，合成传统方法难以实现的稠合异色烯分子骨架。
该论文作者为：Yi-Long Zhu, Ai-Fang Wang, Jian-Yu Du, Bo-Rong Leng, Shu-Jiang Tu, De-Cai Wang, Ping Wei, Wen-Juan Hao and Bo Jiang
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Ag-catalyzed difluorohydration of β-alkynyl ketones for diastereoselective synthesis of 1,5-diconboyl compounds
Chem. Commun., 2017, 53, 6397, DOI: 10.1039/C7CC02088K
导师介绍
屠树江
http://www.x-mol.com/university/faculty/11152
姜波
http://www.x-mol.com/university/faculty/11174
课题组主页
http://tjchemgroup.jsnu.edu.cn/
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