【有机】铜催化吲哚的氧化扩环反应构建八元含氮杂环化合物

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八元含氮杂环骨架存在于许多活性天然产物中，是一类重要的有机化合物。在有机合成反应中，通过直接的环加成、末端烯烃环化反应和小环化合物的扩环反应等策略可以实现此类化合物的构建。但是，这些合成方法往往需要预官能化的底物、苛刻的反应条件以及依赖贵金属催化。因此，寻求一种绿色的合成方法——廉价的金属催化剂、简单易得的原料、温和的反应条件具有重要的意义。

近日，苏州大学的纪顺俊课题组实现了铜催化的吲哚氧化扩环反应，一锅法构建了八元含氮杂环化合物，这也是利用吲哚的氧化扩环反应合成八元环化合物的首例报道。

图1. 吲哚与脒构建八元环化合物

作者首先使用2-苯基吲哚与苄脒盐酸盐作为模板底物对反应条件进行筛选，并确定了最优的反应条件（Cu₂O (20 mol%), O₂, NMP, 80 ℃, 4 h）。随后，作者对底物脒进行了普适性考察（图2）。各种取代基的苄脒均能兼容该反应体系，除此之外，杂环以及烷基取代的脒也表现出较好的反应活性。

图2. 不同脒底物的考察

随后，作者又对吲哚底物的普适性进行了考察，反应同样表现出较好的官能团兼容性，适用于不同烷基、卤素、杂环、环烷基取代的吲哚类底物。

图3. 不同吲哚底物的考察

除了考察底物的普适性，作者还对反应的机理进行了研究。一系列的实验表明该反应可能包含自由基历程，氧气中的氧原子参与构建酰胺骨架。此外，2-芳基-3-吲哚酮（3a）或苯并噁嗪酮（4a）可能是反应的中间体。基于实验结果以及相关文献，作者提出了两种可能的反应机理。首先，2-芳基吲哚在氧化条件下生成2-芳基-3-吲哚酮中间体（3a）。随后，苄脒与吲哚发生[3+2]环加成反应得到不稳定的中间体G，最后发生C-C键断裂实现扩环（Path A）；第二种历程是2-芳基吲哚先被氧化生成2-芳基-3-吲哚酮中间体（3a），随后中间体3a进一步发生Baeyer-Villiger氧化得到苯并噁嗪酮（4a），苄脒与4a发生亲核加成-消除反应生成中间体（I），最后经分子内环化缩合得到最终产物。

图4. 反应机理的研究

图5. 可能的反应机理

作者发展了一种基于吲哚氧化开环构建八元含氮杂环化合物的新方法。该反应具有以下优点：（1）利用廉价的Cu₂O作为催化剂；（2）O₂作为绿色的氧化剂，H₂O是理论上唯一的副产物；（3）原料廉价易得；（4）反应条件温和、操作简单；（5）原子经济性好；（6）底物普适性较好。这一成果近期发表在Chemical Communications 上，文章的第一作者为苏州大学的硕士生曹文斌，徐小平副教授和纪顺俊教授为该论文的共同通讯作者。

该论文作者为：Wen-Bin Cao, Xue-Qiang Chu, Yu Zhou, Ling Yin, Xiao-Ping Xu, Shun-Jun Ji

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Copper-Catalyzed Construction of Eight-Membered Rings via Oxidative Ring Expansion and Intermolecular Cyclization Sequence of Indoles with Amidines: Efficient Synthesis of Benzo[1,3,5]triazocin-6(5H)-ones

Chem. Commun., 2017, 53, 6601, DOI: 10.1039/c7cc02815f

导师介绍

纪顺俊

http://www.x-mol.com/university/faculty/12834

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