也谈戒酒药双硫仑抗癌的Nature文章
前不久，Nature 发表了一篇研究论文，报道了古老的戒酒药双硫仑（DSF）的抗癌作用机制。没几天，国内不少自媒体纷纷推送了这篇论文的中文简介，有翻译摘要的，有大众科普的，有在标题里塞入“抗癌神药”这样惊悚字眼的。本君在反复阅读了全文后觉得这篇文章的学术研究思路有其独到之处，就从学术研究的角度给大家分析分析这篇文章，一起讨论讨论。
像其他研究一样，这篇文章的开始也是来自那些看上去“扑风捉影”的文献报道，大概就是说有许多研究报道了双硫仑在细胞水平甚至动物水平的抗癌作用。But，（英语老师口头禅，But以后是重点）缺乏人体的抗癌临床研究数据。这篇Nature 的起点就是这个人体的临床研究数据。大家看下面这个表格，作者告诉了我们那些之前接受过双硫仑戒酒治疗的病人癌症死亡率低于未服用双硫仑的病人。这也就是“戒酒药物能抗癌”的临床试验依据。
图片来源：Nature
这个来自于病人的研究结果闪耀着万丈光芒，瞬间秒掉那些来自老鼠、兔子、猴的研究结果。其实呢，双硫仑在动物水平的抗癌作用是有一些报道的，并且前人的研究还告诉我们这种抗癌作用和铜离子相关。这篇文章的作者自然不会放过这些线索，他们在小鼠身上再次验证了双硫仑结合含铜饮食（葡萄糖酸铜）的抗肿瘤作用。如果说这是对前人研究的重复，那么这个实验出现了另一个亮点。作者根据文献猜测双硫仑在体内的代谢产物和铜生成的配合物（CuET）能发挥抗癌活性。
图片来源：Nature
为验证这一猜测，作者检测了动物肿瘤组织和正常组织中CuET的含量差异。逆天的结果是，肿瘤组织的CuET远高于肝、脑等非肿瘤组织。
图片来源：Nature
要知道实现抗癌药物的肿瘤组织靶向性可是个世界性难题。虽然原文作者也坦言不知道为什么CuET有这样的作用，但是人家就是发现了这个现象。这人品，不服不行啊。接下来作者大量合成了CuET开始直接评价其对肿瘤细胞以及肿瘤动物模型的药理作用。很明显，研究进行到这可以说CuET从幕后走上台前。
虽然后面的研究全部围绕着CuET展开，但是作者偶尔也还要把前人对双硫仑的研究成果搬出来指导CuET的机制研究。比如，作者说双硫仑能够通过抑制细胞蛋白降解发挥抗肿瘤作用，那么CuET是不是也有类似的机制呢。于是，他们评价了CuET在这方面的性质。结果表明，CuET能够抑制p97 segregase依赖的蛋白降解。
图片来源：Nature
在发现CuET对p97 segregase的作用后，作者还要找到这种作用的直接靶点。那么自然要考察和p97 segregase相关的蛋白NPL4和UFD1。通过ITC和DARTS两种手段，作者证明了NPL4是CuET的直接结合靶点。至于ITC和DARTS是什么，我们平台以前的文章都是画过重点的哦，这次就不罗嗦啦（想看的可以点击这里和这里）。之前有研究表明，p97-UFD1-NPL4复合物在泛素-蛋白酶体系统以及细胞有丝分裂纺锤体去组装过程中都可能起到一定作用（PNAS, 2006, 104, 467-472），前者是细胞内蛋白质降解的主要途径，而后者是细胞增殖的关键步骤。CuET结合NPL4而抗癌，很可能与这些过程有关。
图片来源：Nature
证明完CuET的直接作用靶点还不算完，作者又用实验数据告诉我们NPL4的聚集触发了热休克应答（这一过程自然和肿瘤密不可分），而CuET对这一过程依然有着很好的调控作用。
图片来源：Nature
从学术研究的角度上讲，这篇文章属于典型的还原论研究思路，从双硫仑人体试验结果一直到最终的CuET直接作用靶点与相关机制研究，揭开了双硫仑抗癌作用的层层面纱。本君认为，文章的后半部分对于CuET抗肿瘤作用，直接结合靶点以及相关作用机制研究并没有给人技惊四座的感觉。文章前半部分的人体试验和CuET的肿瘤组织选择性才是让人拍案叫绝的重大发现。作者巧妙地分析了许多前人研究双硫仑抗癌的结果，大胆假设，仔细求证，最终找到了CuET。虽然人体试验不是我们能轻易企及的，但是作者的科研思路却是我们值得学习的。也希望作者（或各位读者）能早日搞清楚为什么CuET具有肿瘤组织选择性，如果这种选择性能在人体重现，这绝对也是个重量级研究成果。
最后还是要叮嘱大家，这篇文章虽然报道了双硫仑的人体试验结果，但是这个试验和抗癌药物的临床有效性试验还有很大的差距。FDA或EMA目前也没有将抗肿瘤作为双硫仑的新适应症写入药品说明书。至于CuET是否正在进行抗肿瘤临床试验，本君目前还没有查到。虽然有些文章里面提及了一些教授认为“双硫仑的安全性毋庸置疑”，但本君郑重强调药物的使用是非常严肃和专业的事情，千万千万千万不要以本文或Nature原文为指导自行服用双硫仑或CuET来治疗各种癌症。癌症的治疗请到正规医院，专业科室，遵从医嘱。
【X-MOL提示：本文内容仅属学术研究范畴，不能指导临床药物的使用。任何药物的服用与停用，都应以医嘱为准！】
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4
Nature, 2017, 552, 194-199, DOI: 10.1038/nature25016
（本文由乐只君子供稿）
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