微波辅助下Rh催化N-甲氧基酰胺与α-氯乙醛的环化反应

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近年来，过渡金属催化的氧化环化反应已成为构建杂环化合物的一大利器。Rh催化剂在C-H键活化反应中表现出高效的催化活性，由此实现丰富多样的化学转化。其中炔烃的环化反应是构建具有药物活性杂环化合物的重要方法，非对称内炔烃的区域选择性插入反应一直以来存在很大的挑战，该过程在很大程度上受到底物的电子特性和位阻因素影响。为此，德国亚琛工业大学的Carsten Bolm教授设计了以肟基作为导向基团的炔烃分子内环化反应，CSIR印度化学技术研究所的Rambabu Chegondi教授则通过2-乙炔基酮的羰基作为导向基团来构建环化过程。而作为内炔烃的等价物，重氮化合物也可通过类似的途径合成杂环化合物。末端炔烃在环化过程中存在炔烃二聚的竞争过程（Glaser偶联）。加拿大渥太华大学的Nicolas Guimond教授以肟基作为导向基团和内源氧化剂，发展了Rh催化炔烃的分子间环化合成异喹诺酮。其他化合物如1,3-二烯、烯丙基碳酸酯等都可用作末端炔烃的等价物。德国明斯特大学的Frank Glorius教授还报道了α-卤代酮或拟卤代酮作为末端炔烃的预氧化等价物来合成杂环化合物。

以上所有反应主要得到具有与含氮导向基团相邻取代基的产物。最近，亚琛工业大学的Carsten Bolm教授通过对该类反应的机理进行分析，认为使用α-氯乙醛作为底物可能会得到区域选择性相反的产物，并实现了含氮导向基团间位取代的异喹诺酮的合成，相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

图1. Rh催化炔烃及其等价物参与的环化反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

使用α-氯代醛作为底物参与环化过程可能存在以下问题：（1）醛的C-H键对过渡金属催化剂较为敏感，可能会导致其他副反应途径发生；（2）α-氯代醛存在氯与羰基两个亲电活性位点，可同时与亲核Rh杂的环金属物种发生反应；（3）相比于α-卤代酮或拟卤代酮，α-氯代醛与过渡金属中心的配位能力较弱；（4）构建空间位阻较大的三级碳中心需要预先通过形式上的取代反应来完成。

作者首先选择N-甲氧基苯甲酰胺1a和2-氯-3-苯基丙醛2a作为模板底物对反应条件进行筛选，最终确定理想的条件为：[RhCp*(MeCN)₃][SbF₆]₂作为催化剂，在3.0当量NaOAc、1.0当量NaHCO₃的存在下以甲醇作为溶剂于60 ℃在微波辅助的条件下反应，以72%的产率得到产物3aa。作者随后对反应参数进行了调整，发现当NaHCO₃的比例增加到2.0当量时反应效果最佳，以76%的产率得到目标产物3aa。

图2. 反应条件的筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在最优条件下，作者对底物的普适性进行了考察，重点考察R¹取代基和Ar取代基对反应结果的影响。作者首先固定R¹为苄基，考察芳基取代基对反应的影响（产物3aa-3ia），芳基取代基的电子特性和位置对反应产率的影响较小，但是其电子特性对区域选择性具有较大的影响，如间位甲氧基取代的苯甲酰胺会得到两种区域异构的混合物。杂芳香基酰胺底物不能顺利得到产物3ja和3ka。作者随后固定酰胺1a，考察R¹取代基，直链脂肪烃取代基的醛都能以中等到良好的产率得到环化产物。含有环烷烃取代基的醛参与反应，在以55%的产率得到环化产物异喹诺酮3ah的同时，还得到10%的3,4-二氢异喹诺酮副产物4ah。R¹为芳基取代基的底物只能得到3,4-二氢异喹诺酮产物（条件A的情况下反应不能发生，条件B时得到3,4-二氢异喹诺酮产物）。当使用α-三取代的氯乙醛作为底物时，反应也不能进行。

图3. 反应生成异喹诺酮的底物适用性考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者发现，当使用NaOPiv代替NaOAc时，反应得到的主要产物是3,4-二氢异喹诺酮产物，因此作者对该反应体系下底物的普适性也进行了考察。当苯甲酰胺的苯环上只修饰一个卤素取代基或硝基取代基时，反应能以中等到优秀的产率和非对映选择性得到相应的产物。而当苯甲酰胺的苯环上修饰给电子取代基，如甲基或甲氧基时，反应不仅得到3,4-二氢异喹诺酮产物，还会得到异喹诺酮副产物。R¹取代基对反应的结果影响较小，不管是直链脂肪烃取代基，还是环烷烃取代基、芳基取代基，反应都能顺利进行。

图4. 反应生成3,4-二氢异喹诺酮的底物适用性考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者随后固定底物2-氯-3-苯基丙醛2a，考察其他类型的酰胺如吲哚甲酰胺、丙烯酰胺等的反应情况，当丙烯酰胺的β位存在取代基时，反应不能发生。

图5. 酰胺底物的进一步拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者随后对反应机理进行了研究。动力学同位素效应实验证明C-H键的断裂过程并不是反应的决速步骤，2a与底物1b、1g的分子间竞争反应表明贫电子的芳香甲酰胺更容易发生C-H键活化。当1m和2a在氘代甲醇溶剂中反应时会得到α位氘代的产物，说明在反应过程中经历了烯醇中间体，这一结论也可通过1m和手性2a反应后得到消旋产物加以证实。烯醇乙酸酯底物6可以顺利地与1a反应，以64%的产率得到3aa，这一结果也能很好地支持以上结论。大多数的偶联反应通过反应底物对过渡金属中心直接配位进行，OAc^-、OPiv^- 可能在催化过程中产生影响，因而导致最终产物有所不同。作者提出了两种可能的反应过程，一种情况是底物醛与以上两种离子作用形成烯醇酯，随后通过烯烃插入完成偶联过程，另一种情况下，两种离子质子化后作为配体可通过氢键相互作用拉近底物醛与Rh活性物种间的距离（TS-II）。

图6. 反应机理的研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者还对该反应进行了一系列的衍生化实验。如产物3aa在NaH的作用下消除甲氧基得到7，中间体7与三氟甲磺酸酐作用得到产物8，8可通过脱氧还原及进一步的偶联转化为多种异喹啉。3,4-二氢异喹诺酮4ma可通过消除反应转化为异喹诺酮4ma，还可发生羟基氧化并进行后续的环化反应等。

图7. 产物的衍生化反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

总结

Carsten Bolm教授报道了以α-氯乙醛作为末端炔烃等价物来合成异喹诺酮和2-吡啶酮，是对已有方法所能实现区域选择性的很好补充。对于位阻较大的酰胺或醛，3,4-二氢异喹啉是形成的唯一产物。以上产物经过简单的转化可以得到其他重要的合成砌块。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Microwave-Assisted Synthesis of Heterocycles by Rhodium(III)-Catalyzed Annulation of N-Methoxyamides with α-Chloroaldehydes

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 15921, DOI: 10.1002/anie.201710776

导师介绍

Carsten Bolm

http://www.x-mol.com/university/faculty/3666

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