【纳米】纳米尺寸的二维金属有机单层（MOL）用于X射线诱导的光动力癌症治疗

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注：文末有本文科研思路分析

光动力疗法是一种通过受激光敏剂生成单线态氧等活性氧物种实现肿瘤定向清除的高效非侵入的癌症疗法。相比于传统的卟啉或酞菁类光敏剂，联吡啶铱和联吡啶钌类金属配合物具有更高的单线态氧量子产率及光动力疗效。然而该类光敏剂的激发波长通常在深紫外及短波长的可见光区，这一波段的光很难穿透组织到达到深层肿瘤处，从而限制了其作为光敏剂对深层肿瘤的有效治疗。由于X射线有着很强的组织穿透性，研究者们希望开发出能被X射线激活的光敏剂。芝加哥大学的林文斌教授团队于2014年报道了首例铪基金属有机框架用于X射线吸收及辐射发光的研究（J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 6171-6174）。在X射线照射下，相较于化学性质相似的锆，作为节点的铪团簇能有效截流X射线并将能量转移到蒽基桥联配体上实现辐射致荧光。

近日，该团队又进一步将高单线态氧产率的铱和钌基光敏剂整合到纳米尺度的铪基二维金属有机单层（nanoscale Metal Organic Layer，nMOL）上，实现了可以治疗深层肿瘤的X射线诱导的光动力疗法。相比于三维的纳米光敏剂，单层的二维结构可以大大提高活性氧的扩散效率，进一步提高光动力疗效。

图1. X射线作用下铪基nMOL截流能量并用于光动力学疗法的示意图。

研究人员首先通过溶剂热法合成了纳米尺寸的铪基二维金属有机单层（Hf-BPY），随后采用后修饰的策略引入了铱和钌物种，分别得到Hf-BPY-Ir和Hf-BPY-Ru两种X射线响应的光敏剂。透射电镜（TEM）、高分辨透射电镜及原子力显微镜（AFM）表征证明了所合成的纳米材料为kgd拓扑结构的单层。铱和钌的配位则通过紫外可见吸收光谱和X射线吸收光谱加以表征。经验证，相比于锆，铪基nMOL在X射线诱导下能有效地产生单线态氧。

接下来，研究人员重点考察了所合成的nMOL作为光敏剂对两种结肠癌模型的X射线诱导的光动力疗效。细胞层面的单线态氧生成及DNA双链断裂实验验证了该疗法同时具备光动力治疗和放射治疗的效果。细胞毒性实验中，二维金属有机单层表现出优于三维结构的铪基铱纳米级金属有机框架的X射线光动力疗效，证明了二维结构能通过加快扩散提高疗效的设想。通过遮盖牛肉模拟深层肿瘤的实验中，可见光激发的光动力治疗组由于能量无法抵达光敏剂因而无法显示抗癌活性，而X射线诱导下的光动力治疗组仍保持显著疗效，证明了X射线对深层肿瘤治疗具有显著优势。活体层面上，两种光敏剂在低剂量X射线诱导下同样显示出极强的抗肿瘤效果，从而提供了一种对深层肿瘤进行光动力治疗的新思路。

图2. 铪基nMOL的形貌与表征。（a-b）Hf-BPY的TEM, HRTEM 及 FFT 图样。（c-d）Hf-BPY-Ir及Hf-BPY-Ru的TEM。（e-f）Hf-BPY的原子力显微镜图像。

图3. 铪基nMOL的X射线诱导光动力学疗效。（a-b）铪基及锆基nMOL分别对CT26及MC38两种结肠癌细胞的细胞毒性结果。（c-d）铪基nMOL分别对CT26及MC38两种结肠癌模型的活体治疗结果。黑色及红色箭头分别表明光敏剂注射及X射线照射的时间点。

这一成果近期发表在《德国应用化学》上，文章的共同第一作者是芝加哥大学博士研究生蓝光旭和倪开元。

该论文作者为：Guangxu Lan, Kaiyuan Ni, Ruoyu Xu, Kuangda Lu, Zekai Lin, Christina Chan, Wenbin Lin

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Nanoscale Metal–Organic Layers for Deeply Penetrating X-ray-Induced Photodynamic Therapy

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 12102-12106, DOI: 10.1002/anie.201704828

导师介绍

林文斌

http://www.x-mol.com/university/faculty/14039

科研思路分析

Q：这项研究的最初目的是什么？或者说想法是怎么产生的？

A：我们的研究方向是研究金属有机框架中重金属元素对X射线的能量吸收及转移，进而开发可用于癌症治疗的新型光敏及增敏剂并向临床转化。一方面，考虑到具有良好组织穿透的X射线不易被癌组织截流，而生物相容性理想的重金属铪具有良好的X射线吸收能力；另一方面，铱和钌类金属配合物的单线态氧量子产率很高，但其吸收峰与大家熟知的用于光动力学治疗的近红外窗口不匹配。基于以上两点，利用金属有机框架结构可调、易官能化的特点，我们就想到可以设计一类材料，既能利用X射线强组织穿透和金属配合物高光动力学效率的两大优势，又能解决X射线在癌组织截流和光敏剂的吸收窗口问题。同时所获得的二维金属有机单层结构又可以提高底物及产物的扩散效率。这为X射线响应的高性能光敏剂的设计与合成提供了一种新思路。

Q：在研究中过程中遇到的最大挑战在哪里？

A：本项研究中最大的挑战是纳米尺寸的金属有机单层的制备。在材料的设计、合成、优化与表征过程中，我们团队在有机、无机合成特别是金属有机框架材料领域的多年经验起了至关重要的作用。

Q：本项研究成果最有可能的重要应用有哪些？哪些领域的企业或研究机构最有可能从本项成果中获得帮助？

A：所报道的铪基二维金属有机单层既可以作为模型材料用于对X射线吸收和能量转移的基础研究，又可以广泛应用于X射线激发的癌症光动力学治疗、X射线辐射发光成像等生物应用。我们已经申请相关专利并期待进一步的临床转化。相信这项研究成果提供了一种光动力学治疗深层肿瘤的新思路，将对目前的光动力学临床治疗起到积极的推动作用。

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