【有机】手性富集新理念：催化不对称的手性富集反应

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注：文末有本文作者科研思路分析

不对称合成领域的研究已经取得了重要的进展，但随着医药领域对手性化合物光学纯度要求的日益提升，仍然有很多不对称催化反应并不能获得令人满意的对映选择性。近日，瑞士洛桑联邦理工学院的祝介平（Jieping Zhu）教授团队设计了一种在催化不对称反应中能够有效提高对映选择性的新策略，显著的提高了反应的对映选择性。

众所周知，有一种手性富集的方法是通过对映体过量的统计学放大（Horeau原理），将具有较低ee值的原料与一种具有双反应位点的连接子反应，得到一对非对映异构体，从而分离出其中的对映体并去除连接子，即可提升ee值。祝教授团队认为，若将催化不对称反应与Horeau原理相结合，单步操作即可实现手性中心的构建，又可实现该手性中心的手性富集。例如，如果催化不对称反应得到70%的ee值，将ee值由70%进一步提高到95%往往是一项耗时耗力的工程。但利用催化不对称的手性富集方法，若不对称反应的ee值为70.4%，手性富集后，对映选择性会提升至94.3%，大大提高了实现高对映选择性不对称反应的周期与效率。

为了证实所提出的催化不对称手性富集这一新理念，祝教授团队将其应用到过渡金属催化的不对称反应中，利用具有双反应位点的噁二唑作为连接子，通过两步连续的不对称C(sp³)-H键活化官能化实现以上过程，所获得的二聚体对映选择性均至少为95%。通过以上的反应实例，作者验证了催化不对称手性富集理念的准确性与可操作性。不仅如此，精心设计的噁二唑连接子还参与到后续的转化中，经历多步串联还原环化后，切断二聚体，即可快速构建具有重要药理活性的功能分子。在一系列的转化中，反应的副产物只有三分子的水。可转化的连接子发生后续反应，不仅丰富了该反应的合成多样性，还提高了原子经济性。

这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章的第一作者是洛桑联邦理工学院的博士后佟硕。

该论文作者为：Shuo Tong, Aurore Limouni, Qian Wang, Mei-Xiang Wang, Jieping Zhu

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Catalytic Enantioselective Double Carbopalladation/C-H Functionalization with Statistical Amplification of Product Enantiopurity: A Convertible Linker Approach

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 14192, DOI: 10.1002/anie.201709133

导师介绍

祝介平

http://www.x-mol.com/university/faculty/2766

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：对映体过量的统计学放大是Horeau教授早在1973年就已提出的一种手性富集方法，目前在非消旋化合物的手性富集以及作为分析化学手段测量单体的ee值领域具有广泛的应用。我们的想法是如果将Horeau原理与催化不对称反应相结合，利用消旋的底物与连接子经催化不对称反应得到单体，单体再次经原位不对称反应得到二聚体，手性富集在该过程中得以实现，而我们也巧妙地在单步操作中实现了手性中心的构建，又实现了手性中心的手性富集，大大提高了实现高对映选择性不对称反应的周期与效率。

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？

A：尽管到目前为止，不对称合成领域的研究已经取得了重要的进展，但随着医药领域对手性化合物光学纯度要求的日益提升，仍然有很多催化不对称反应并不能获得令人满意的对映选择性，往往需要利用额外的手性富集方法以期实现产物对映选择性的进一步提升。我们相信，催化不对称手性富集反应新理念的提出，能够为不对称合成领域的研究提供一条有效提高对映选择性的全新思路和方法。此外，该方法无疑会极大地缩短反应条件优化所需要的时间，显著地提高科研的效率。该研究还有望实现至今仍具有较大完成难度的不对称反应，例如催化不对称的四组分Ugi反应的高对映选择性合成。

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