【有机】镍催化三级卤代烷烃与烯丙基碳酸酯的还原偶联反应
全C(sp3)季碳化合物的制备一直是有机合成中的一个难点。采用Cu、Co等金属催化的传统亲电/亲核偶联反应体系虽然取得了较好的进展，但在烯丙基基团引入季碳中心时，α/γ区域选择性一般较难控制。鉴于烷基化合物的烯丙基化反应是现代有机合成化学中一类重要的反应，在材料化学和药物合成领域也具有广阔的应用前景，开发廉价金属催化的新型烯丙基化形成季碳的新方法仍然具有重要的价值。
最近，上海大学的龚和贵教授课题组基于镍催化的两种亲电试剂的直接还原偶联（cross-electrophile coupling）体系，实现了镍催化非活化的三级卤代烷烃与烯丙基碳酸酯的还原偶联反应，成功构建了烯丙基化的季碳化合物。
图1. 镍催化三级卤代烷烃与烯丙基碳酸酯的还原偶联反应
作者利用2-苯基烯丙基碳酸酯与叔丁基溴作为模板底物，通过对镍催化剂、配体以及添加剂进行筛选和反应条件的优化，发现反应在以NiBr2·glyme为催化剂、iPr-Pybox为配体、MgCl2及pyridine为添加剂、Zn为还原剂、DMA为溶剂的条件下（method A），目标化合物2a的产率可以达到81%（图2）。
图2. 2-取代烯丙基碳酸酯使用的优化反应条件
然而，对于3位修饰的烯丙基碳酸酯，该反应条件下反应的效率较低。因此作者进一步优化反应条件，以Ni(COD)2为催化剂、dtBBipy为配体、MgCl2以及吡啶-2,6-二胺为添加剂、Zn为还原剂、DMA为溶剂（method B，图3），反应以86%的产率得到目标化合物18a。
图3. 3-取代烯丙基碳酸酯使用的优化反应条件
对于1位烷基取代的烯丙基碳酸酯，最优反应条件采用4,7-二甲氧基-2,9-二甲基-1,10-菲啰啉控制产物中双键的E/Z构型比（method C，图4）。
图4. 1-取代烯丙基碳酸酯使用的优化反应条件
在最优条件下，作者对该反应的适用性进行了考察，代表性的实例如图5所示，该反应体系的底物适用范围非常广泛，官能团的兼容性也非常好，如酚羟基可以在反应条件下稳定存在。偶联反应的产率都比较理想。
图5.底物拓展的实例
此外，作者对反应的机理进行了初步的研究，反应过程中有烷基自由基生成，并通过氘代甲基化烯丙基醚的自由基环化反应得到验证。反应过程中生成了1:1的非对映异构体（图6）。
图6. 烷基自由基参与的反应机理的研究
最后，作者通过单氘代烯丙基碳酸酯的偶联反应发现，Ni更倾向于加成到双键的端位，形成中间体A，生成产物b，这一结果从侧面说明生成反应可能不是经过π-allyl中间体，而是η1-allyl-Ni中间体控制的，从而导致生成A和B的比例不一致（图7）。
图7. 单氘取代烯丙基碳酸酯参与的反应
综上所述，采用Ni催化烯丙基碳酸酯与三级卤代烷烃的还原偶联生成烯丙基化季碳化合物的新方法为高效构建全C(sp3)季碳化合物提供了一条新的途径。该方法的成功建立也为两种亲电试剂参与还原偶联化学的发展起到了重要的推动作用。
该论文作者为：Haifeng Chen, Xiao Jia, Yingying Yu, Dr. Qun Qian, Prof. Hegui Gong
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Nickel-Catalyzed Reductive Allylation of Tertiary Alkyl Halides with Allylic Carbonates
Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 13103, DOI: 10.1002/anie.201705521
导师介绍
龚和贵
http://www.x-mol.com/university/faculty/12427
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