【有机】JACS：金属电化学高效催化用于烯烃选择性邻二氯化反应
有机氯化物作为一类重要的有机合成中间体，广泛的用于生物活性分子、天然产物及高分子的合成中。例如Danicalipin A是一种从藻类植物细胞膜中提取的生物活性分子，其生毒性能够抑制蛋白激酶的作用过程，具有较好的抗菌作用。
图1. 具有生物活性的手性邻二氯化合物
烯烃的氯化反应是合成邻二氯化合物最直接高效的方法。传统上，氯气（Cl2）和N-氯代丁二酰亚胺（NCS）等亲电氯化试剂较多的用于此类反应。该类试剂最大缺点是具有极强的氧化能力，导致官能团的容忍性极其有限。另外，虽然氯碱工艺产生的氯气大量的用于烯烃的氯化反应中，但是其超强的腐蚀性和高毒性一直是个不容忽视的弊端。近些年来，化学家们开始考虑使用自然界中大量存在的无机氯盐，利用当量的氧化剂原位产生氯气进行烯烃的氯化反应。这类反应虽然规避了当量亲电氯化试剂的使用，但是随之产生的当量氧化剂的副产物却是另一个诟病（图2A）。2015年，美国伊利诺伊大学厄巴纳香槟分校的Denmark教授利用有机硒催化剂，当 43 31494 43 13579 0 0 9165 0 0:00:03 0:00:01 0:00:02 9162氟化合物作为氧化剂，利用季铵氯盐作为氯源，经过两次连续的SN2开环及氯取代反应，可以立体专一性的得到顺式的二氯化产物（图2B）。
图2. 目前烯烃邻二氯化反应的途径
最近，美国康奈尔大学的林松（Song Lin）教授团队将金属催化与电化学相结合，立体选择性地将烯烃直接转化为邻二氯取代物。该反应使用廉价无毒的无机锰盐作为催化剂，氯化镁作为氯源，使用碳材料的正电极和铂负电级的单室电解装置，实验操作简单，在温和条件下实现了一系列简单烯烃的高效双氯化反应（图2C）。该反应体系可以兼容大量的易氧化官能团以及易发生取代反应的官能团，为简单烯烃的双氯化反应提供了一条操作简单、绿色、廉价且高效的合成路径。详细的机理研究表明：该反应由原位电化学氧化产生的三价锰的氯化物种作为氯自由基的等价体，连续两次转移氯自由基到烯烃的双键上，从而实现其二氯化过程。相关工作发表在JACS上，文章的第一作者是付年凯（Niankai Fu）博士（图3）。
图3. 烯烃过渡金属电催化邻二氯化反应装置
作者选用茚作为反应底物，一方面该底物的反应活性较高，另一方面可以利用该反应产物评价反应过程的立体选择性。实验结果表明：在电化学条件下，反应确实可以通过电化学氧化产生氯自由基对烯烃进行加成。在无催化剂条件下，以氯化锂（LiCl）作为氯源，在2.3 V的槽电压条件下直接进行电解反应2小时，能够实现约20% 的转化率以及16%的产率，但是该反应过程没有立体选择性（dr = 1:1）。进一步增大槽电压至2.8 V可以得到很高的转化率，但是目标产物的产率只有32%。作者认为，导致该实验结果的主要原因是：氯负离子氧化产生氯自由基的能垒过高[E(Cl•/Cl-) = 1.56 V]；氯自由基导向的二氯化反应导致立体选择性的缺失（图4，entry 1）。
为了克服氯自由基难形成以及该过程反应产物立体选择性难以控制等问题，作者引入金属催化剂，希望通过金属离子和氯负离子结合，降低络合物的氧化活化能，并借助金属催化剂调控反应的立体选择性。经过一系列过渡金属催化剂的筛选，最终发现二价锰盐的加入可以很好的实现该反应。在2.3 V的槽电压下电解2小时，可以得到63%的目标产物（图4，entry 3）。令人惊喜的是：随着锰盐的加入，可以很好的控制产物的立体选择性，立体专一的生成反式二氯产物。随后，他们对反应的条件进行了进一步的优化。当使用MgCl2作为氯源时，可以以 90%的分离产率立体选择性的得到反式的二氯产物（图4，entry 10）。值得一提的是，该反应的副产物为氢气以及醋酸镁，仅通过柱层析过滤除去无机金属盐及其他高极性杂质，便可以得到纯度极高的反应产物（图4）。
图4. 烯烃邻二氯化反应条件的筛选
之后，作者对底物的普适性进行了考察。实验结果表明：该反应体系对苯乙烯及其衍生物，环状烯烃以及链状的脂肪烯烃均具有很好的适用性（图5A）。该反应条件极其温和，对于氧化反应条件较为敏感的醇，醛，含氮杂环，羧酸，叔胺以及巯化物等均表现出极好的兼容性（图5B）。另外，该反应体系可以放大到50 mmol的克量级反应。反应结束后只需要简单的萃取及干燥、浓缩便可得到纯度较好的反应产物（图5C）。
图5. 烯烃双氯化反应的底物普适性考察
通过一系列控制、对比实验以及循环伏安测试等机理研究，作者认为：阳极氧化原位形成的Mn(III)-Cl可作为氯自由基等价体。该Mn(III)-Cl活性中间体可以有效的进攻烯烃的富电子双键，将氯原子转移到双键上形成碳自由基中间体。与此同时，Mn(III)-Cl还可以有效的捕获碳自由基中间体，最终形成二氯化产物（图6）。
图6：烯烃邻二氯化反应的机理探究
——总结——
林松教授及其团队巧妙地利用先前开发的过渡金属与电化学结合的合成方法，成功的实现了简单烯烃的邻二氯化反应。他们利用廉价的无机氯盐作为氯源，锰盐作为催化剂，通过精确的调控反应电势实现了各种官能团烯烃的选择性二氯化反应，具有十分优异的底物普适性。这一研究极大推广了过渡金属-电化学催化的应用范围，并为简单烯烃的氯化反应提供了一条绿色、新颖的合成方法，具有很广阔的应用前景。
该论文作者为：Niankai Fu, Gregory S. Sauer, Song Lin
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Electrocatalytic Radical Dichlorination of Alkenes with Nucleophilic Chlorine Sources
J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 15548–15553, DOI: 10.1021/jacs.7b09388
导师介绍
林松
http://www.x-mol.com/university/faculty/48471
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