【有机】多组分自由基交叉偶联反应，模块化构建非天然α-季碳氨基酸衍生物

非天然α-季碳氨基酸 (ATAAs) 在天然产物和生物活性分子中十分丰富，引起了合成化学家和药物化学家们的广泛关注。尽管ATAAs的合成已经得到了广泛的研究，但开发廉价和简便的方法来合成多样化的ATAAs仍然具有挑战性。其中酶催化和过渡金属催化（Strecker reactions）的方法合成ATAAs最为常见。然而，这些策略普遍存在官能团耐受性差、所需试剂毒性大、合成步骤多等诸多弊端。近年来也发展了操作简单、绿色经济的自由基手段来合成ATAAs (图1a)，但是多数反应需要当量的自由基引发剂、较高的温度以及多步合成的催化剂。氨基酸衍生的吖内酯类化合物的C4位官能化反应是一种常见的合成非天然ATAAs的方法，而这类化合物很少被应用于自由基反应，其主要难点在于：1) azaallyl radical 很容易发生二聚，导致反应的终止；2) 由于有多个反应位点，区域选择性差且副反应较多；3) 自由基的匹配性与位阻效应难以控制。值得注意的是，相比于广泛研究的吖内酯C4亲核反应，利用吖内酯作为自由基前体在光催化领域合成ATAAs还没有报道 (图1b)。

四川大学郑柯教授团队一直致力于在更为温和、无光催化剂和过渡金属催化（Pc- & Metal-Free）的条件下，利用可见光直接激发底物或其中间体的方式产生高活性自由基，实现高效、高选择性的自由基偶联反应，并应用于多个有挑战的反应中 (Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 14666; Org. Lett. 2019, 21, 1438; Chem. Sci., 2021, 12, 15399)。在前期工作的基础上，该团队成功实现了首例在温和条件下(无光敏剂和过渡金属)可见光直接对吖内酯的烯醇负离子进行激发，产生具有强还原性的激发态中间体II*，和另一分子底物SET后形成自由基对；高效的实现了C(sp³)–C(sp³)和C(sp³)–C(sp²)的自由基交叉偶联反应，得到结构多样复杂的非天然α-季碳氨基酸 (ATAAs) 衍生物 (图1c)。该方法也可以直接从羧酸和氨基酸原料出发（不用对中间体进行分离），以一锅煮的方式高效完成反应。

图1. 自由基策略合成非天然ATAAs

该课题组首先对反应条件进行了优化，标准反应在最优条件下以87%的收率得到目标产物，而在非极性溶剂中反应的效果较差。在该条件下，作者对羧酸底物和吖内酯酯类化合物的底物适用性进行了考察。该体系条件温和、底物范围广、官能团容忍性好；一级，二级，三级苄基以及烷基羧酸也能兼容。一些敏感基团（如：酯基、卤素、醛基、氰基、叁键、双键、磺酰基、酰胺等）都可以较好兼容。4位芳基、杂芳基以及烷基类底物也能兼容反应体系。直接使用羧酸和氨基酸作为底物（一锅法）也能得到不错的结果 (图2)。

图2. 两组分偶联产物

随后作者将这种体系拓展到多组分反应，各种烯炔和烯烃都能以很好的区域选择性生成三组分偶联产物 (图3)。

图3. 三组分偶联产物

此外，作者还对生物活性分子以及药物分子类底物进行了研究，实验结果表明，这些底物都具有广泛的适用性 (图4a)。芳基羧酸衍生的酯通过1,5-氢原子转移 (1,5-HAT) 形成苄基自由基，也能参与反应 (图4b)。随后，课题组对反应的实用性进行了研究。使用自己课题组设计的流动反应器能以克级规模合成三组分偶联产物 (图4c)，保护基的水解能很好实现 (图4d)。

图4. 实用性研究

为了研究该反应的机理以及验证反应中的活性中间体 (图5)。作者做了紫外吸收光谱、荧光淬灭实验以及原位核磁，证明了吖内酯的烯醇中间体是关键的吸光物质。自由基捕获实验、竞争实验以及量子产率的计算实验证明了烷基自由基和吖内酯自由基存在。机理预测如下：在可见光照射下，在极性溶剂中产生的吖内酯1烯醇化中间体II直接被光激发，生产激发态II*。激发态II*作为强还原试剂，将电子转移到电子受体NHPI酯上，生成相应的烷基自由基C和吖内酯自由基B。然后恶唑酮自由基B与烷基自由基C结合，产生交叉偶联产物D。当烯烃或烯炔引入反应时，烷基自由基C主要与烯烃或烯炔反应生成新的C(sp³)-或C(sp²)-自由基中间产物F。新形成的自由基被吖内酯自由基B捕获，生成相应的产物G (图5f)。

图5. 控制实验和预测机理 

总结

本文描述了在温和条件下 (无金属、光催化剂和氧化还原剂) 通过可见光直接激发底物的烯醇负离子中间体，实现C(sp³)- C(sp³)和C(sp³)- C(sp²)自由基偶联反应，快速模块化构建有价值的ATAA衍生物的简便策略。原位生成的光活性吖内酯烯醇中间体的激发态被证明是关键中间体：既是自由基前体，又是一类高效的还原剂。该方法具有很好的底物普适性和官能团容忍性，且结合流体化学可以实现克级规模的合成。这种简单的自由基方法为经典光化学提供了一种更便宜、实用的替代方法。

这一成果近期发表在《德国应用化学》(Angew. Chem. Int. Ed.)上，文章的第一作者是四川大学博士研究生李玉军，四川大学本科生杨洁（目前为清华大学研究生）和四川大学硕士研究生耿芯芯为共同一作，以及苏志珊教授提供DFT合作研究。四川大学郑柯教授是通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Modular Construction of Unnatural α-Tertiary Amino Acid Derivatives by Multicomponent Radical Cross-Couplings

Yujun Li, Jie Yang, Xinxin Geng, Pan Tao, Yanling Shen, Zhishan Su, Ke Zheng

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202210755

研究团队简介

郑柯，四川大学化学学院教授，博士生导师。2012年博士毕业于四川大学，师从冯小明院士；2012.8-2016.6年先后在美国Scripps研究所和密歇根大学安娜堡分校开展博士后研究；2016年加入四川大学化学学院开展独立科研。郑柯教授先后致力于手性催化剂的设计合成，神经类药物和抗癌药物及等多个前沿性领域的研究，取得了一系列创新性的成果。目前已经在 《Chem. Rev.》，《J. Am. Chem. Soc.》，《Angew. Chem. Int. Ed.》《Chem. Science.》《Org. Lett.》,以及《J. Med. Chem.》等本领域权威刊物发表学术论文和专著近40篇，国际专利 1 篇、美国专利 2 篇。目前主要研究方向为温和条件下(无光敏剂和过渡金属；Pc- & Metal-Free）可见光诱导的自由基偶联反应，电催化的自由基反应，以及不对称自由基反应等。

郑柯

https://www.x-mol.com/university/faculty/65909

课题组主页

http://chem.scu.edu.cn/info/1049/1080.htm