编者按

为了倡导科学严谨的学风和勇攀科学高峰的精神，鼓励研究生刻苦学习、大胆创新，全面提高研究生培养质量，北京大学每年评选100篇优秀博士学位论文，表彰论文作者及其指导教师。本栏目推介北京大学优秀博士学位论文，介绍学术成果，展示学生风采。

作者简介

侯宇，女，生命科学学院，细胞生物学专业，博士期间导师为汤富酬教授。博士学位论文题目为“单细胞三组学测序技术揭秘肿瘤发生和转移的机制”。博士期间侯宇曾以共同第一作者身份在《Cell》，《Cell Research》发表学术论文。发表论文信息如下：

1.  Hou Y*, Fan W*,Yan LY*, Li R, Lian Y, Huang J, Li JS, Xu LY, Tang FC, Xie XS, Qiao J. Genomeanalyses of single human oocytes. Cell. 2013, 155(7):1492-1506. (*co-firstauthor) (IF=32.242)

2.   Hou Y*, GuoHH*, Cao C, Li XL, Hu BQ, Zhu P, Wu XL, Wen L, Tang FC, Huang YY, Peng JR.Single-cell triple omics sequencing reveals genetic, epigenetic, andtranscriptomic heterogeneity in hepatocellular carcinomas. Cell Res. 2016,26(3):304-19. (*co-first author) (IF=12.413)

论文简介

癌症，这个人类健康的第一杀手，据统计，2012年我国平均每天有7000多人死于癌症，近几年这个数字还在持续上升。因此，找到有效的治疗方法刻不容缓。肿瘤发生和转移伴随着多个组学的变异，深入了解这个过程中的特点，有助于设计更有效的治疗靶点。单细胞多组学测序技术能够为癌症的研究提供新的手段和视角。

首先，结合已有的单细胞组学测序技术，作者创新性地研发出单细胞三组学测序技术（scTrio-seq），从而实现了同时获取单个细胞中基因组（CNV），转录组以及表观组学的信息。并在单个细胞的分辨率发现了基因组DNA甲基化修饰对基因表达水平的调控关系，以及基因组拷贝数对基因表达调控的剂量效应。首次在单细胞内部观察到不同基因区域的DNA甲基化修饰水平调控基因表达的方向也是不同的，基因启动子区域两者呈现很强的负相关，而随着基因启动子到终止子的方向，这种负相关逐渐消失，并在终止子处呈现很强的正相关。    

该生进一步将单细胞三组学测序技术应用于肿瘤组织异质性的研究中，发现在单个肝癌细胞中，存在严重的基因组拷贝数变异（CNV）以及DNA甲基化修饰异常，并且同一个肿瘤组织内部的单个肿瘤细胞之间，无论是基因组，表观组还是转录组水平都存在显著的异质性。通过详细比较肿瘤亚群之间的差异，他们发现在肿瘤细胞的发生和发展过程中基因组和表观组的变异共同调控了基因表达水平的异常。

通过同时获取结直肠癌原发位以及转移位的肿瘤细胞进行scTrio-seq分析，该生在单细胞的分辨率详细比较了肿瘤原发位和转移位三个组学上的差异以及肿瘤内部的异质性，发现原发位内部的异质性要远远大于淋巴结转移位和肝转移位，为临床肿瘤样品的活检取样提供理论依据。同一个肿瘤组织内部，单个肿瘤细胞之间的DNA甲基化差异主要体现在重复序列上。运用基因组变异作为遗传标记，进一步重建了肿瘤发生和转移的演化过程，追踪了可转移的肿瘤亚群在转移过程中转录组以及表观组的变化。结合单细胞转录组和表观组的信息，他们发现在体内的肿瘤组织中，DNA甲基化的低水平修饰异常同样会导致肿瘤出现“拟病毒入侵”状态，从而第一次在体内证明了DNA甲基化抑制剂可以控制肿瘤生长的机理。

导师评语

侯宇同学的博士论文是一篇优秀的博士学位论文，选题新颖，为前沿重大科学问题。论文工作面向重要的生物医学问题，意义重大，既有科学价值，亦有应用前景，是优秀的博士工作，反映了作者具备能独立从事科研工作的能力。

该生在博士生期间接受了系统而完善的科学训练，理论基础扎实全面，对所研究的专业领域有深入的认识，并在此基础上产生了自己的研究设想，并能用多种实验手段来加以验证，具有很强的科研素养，具备了很好的综合分析能力。

编辑/王志浩