【原创】补体抑制剂药物研发格局研究报告
补体抑制剂是近年来新药开发一个非常活跃的领域，同时也是一个非常复杂的领域。适应症选择（PNH、aHUS、AMD、TMA、器官移植、HAE、Sepsis、GVHD、ALS等）、补体抑制剂的选择（小分子、多肽、蛋白、抗体/新型抗体、核酸适体、镜像寡核苷酸等）的高度复杂性给补体抑制剂药物开发带来诸多挑战。
一、补体系统简介
补体抑制剂作为治疗药物并不是一个新的概念，50年以前已经有人提出这个想法，然而真正作为药物是最近十年的事情。同时，尽管近年来补体抑制剂的药物发现和设计方面都取得了诸多突破，但真正转化为临床应用药物仍然花了比预期更多的时间。
补体系统是人体的一种自我保护机制，面对微生物感染、凋亡细胞的威胁时，补体系统需要快速的清除这些颗粒物，并且要保证足够的特异性。补体系统涉及50多个蛋白：包括激活因子、调节因子和受体。正式因为补体系统的高度复杂性，其存在自我调节功能，以至于消除把点抑制剂的预期临床效果。因此，适应症的选择、补体系统靶点的选择、理想抑制剂的筛选，对于成功的药物筛选至关重要。
补体系统是一个高度复杂的级联反应系统，包括3条信号通路：经典通路、凝集素通路和旁路通路。
二、补体抑制剂的实现途径
小分子药物是新药发现的主要途径，尤以蛋白酶抑制剂的成药性最高。补体系统中，针对蛋白酶的小分子抑制剂开发如C1s抑制剂和补体因子D（FD）抑制剂的开发比较活跃，但特异性与药代动力学特征带来诸多挑战。
2.1 抗体及其他生物制剂
针对补体系统靶点的蛋白-蛋白相互作用PPI抑制剂的小分子药物开发极为困难，大分子抗体药物成为可替代的筛选途径。通过针对底物结合位点的表位抗体取代催化中心表位，可以解决特异性的问题，如罗氏开发的Lampalizumab。至少有15个补体抑制剂的抗体药物处于临床研究阶段，包括一个已上市药物Soliris和一个处于三期临床阶段的Lampalizumab。
除此之外，诸多新型PPI抑制剂的新型药物开发非常活跃：包括针对补体调节因子的蛋白药物（TT30）、天然免疫逃逸调控因子（OmCl）、寡核苷酸如核酸适体Aptamers（Zimura）、镜像寡核苷酸药物Spiegelmers（NOX-D21）、多肽（Compstatin类似物）等。
2.2 从C5抑制剂开发来看新型补体抑制剂的实现途径
接下来以C5抑制剂为例来看补体抑制剂的实现途径多样化。Soliris的成功引发类似药的开发（Epirus、BioXpress的类似药计划在2020年上市，Soliris的专利将在这一年到期），同时也引发新C5抑制剂的研发热潮。MorphoSys与诺华联合开发的Tesidolumab（LG316）是采用HuCAL GOLD库，利用噬菌体筛选得到的全人源、高亲和力的C5抗体，开发AMD、TMA、PNH等多个适应症，均处于二期临床研究阶段。Adienne开发了靶向C5 的minibody（只含VL、CH片段）药物Mubodina和Ergidina（RGD-标签）。
SwedishOrphan Biovitrum开发靶向C5的affibody 药物SOBI002，SOBI002实际上是一种基于融合蛋白而非抗体。由于一期临床出现一些副作用，Swedish Orphan Biovitrum已经宣布放弃继续开发该产品。Akari开发了靶向C5的蛋白药物Coversin，临床二期用于对Soliris发生抵抗的PNH患者。这些蛋白药物都小于20kDa，Ra pharma则试图开发靶向C5的更小蛋白药物，其开发的多肽样药物RA101495对C5具有很高亲和力，能抑制其活化，目前已经启动一期临床研究。
以上所述C5抑制剂均为基于氨基酸的药物（抗体、蛋白、多肽），其他一些新型C5抑制剂也在积极开发当中。如Ophthotech开发了靶向C5的全合成PEG修饰的aptamer药物Zimura，用于AMD的治疗，目前已经完成二期临床研究。（Ophthotech专注AMD药物开发，进展最快的候选药物为Fovista，现与诺华合作开发）
Alnylam则开发了全新的RNAi疗法ALN-CC5，其结构为带GalNAC3标签的siRNA，ALN-CC5靶向肝细胞阻断C5的合成，而非直接与C5作用，临床1/2期临床研究中，最高剂量下可以降低C5含量99%。
2.3 以天然蛋白为模板设计补体抑制剂
天然蛋白为模板设计补体抑制剂，对于以调控转化酶活性的调节因子为基础的补体抑制剂设计尤为重要。其中膜蛋白CR1（CD35，含有30个补体调控结构域CCP）很早就被用来设计补体靶点药物：如Celldex开发了CDX-1135用来治疗C3肾小球病，但由于患者招募等问题该项目已经停止。由于补体调控因子分子量大结构复杂，有必要减小其分子量以提高成药性和生产的可行性，如Mirococept只含有3个CCP。
补体因子H（FH）与CR1不同，是一个调控补体系统的血浆游离蛋白。Amyndas开发的AMY-201表现出优于FH的成药性，因其对终端的调理素如iC3b、C3dg等具有更高的亲和力。调理素靶点进展更快的是亚力兄开发的TT30及其类似药物，该类药物将FH的部分融合到CR2的C3dg结合域，从而直接将靶点抑制剂定向到补体系统攻击的细胞上。TT30目前处于一期临床，适应症为PNH。除此之外，药企开发多种组合策略来修改该方法，如CR1/CR2、CD59/CRIg等。
三、靶点选择
据不完全统计，有超过40个针对补体系统靶点的药物处于在研阶段，靶点涉及到补体系统中所有3个环节：触发环节、激活和级联放大环节、终端环节和效应因子。但截止到发稿日，仅有亚力兄针对C5靶点的著名高价罕见病药物Soliris，以及多家药企针对C1r/s/MASP靶点的药物Cinryze、Berinert、Cetor、Ruconest（前三个为血浆提取C1-1NH，最后一个为重组C1-1NH）获批上市。Soliris于2007年获批上市，用于治疗PNH，后又获批治疗aHUS；针对C1s靶点的药物均用于治疗HAE。
3.1 触发环节靶点
补体系统含3个通路，针对该环节靶点的药物设计，应该选择某条通路特异性相关的适应症。该环节应用最成功的为自身免疫性溶血性贫血HAE，发病机制为自身IgG和/或IgM结合到血液中红细胞的C1q，触发经典通路，导致红细胞裂解，该过程与凝集素通路和旁路通路无关。近年来，虽然在动物模型中发现一些疾病与凝集素通路特异性相关，但人体的特异性还未证实。
C1-1NH是针对该环节靶点的唯一上市药物，但其特异性并不高，是一种广谱的丝氨酸蛋白酶抑制剂，可同时阻断C1r/s、MASP等靶标，从而同时阻断经典通路和凝集素通路。尽管这种广泛的作用在某些情况下可能有益处，但某些情况仍需要真正的特异性靶点抑制剂。True North开发了C1s抗体TNT009，用于治疗HAE、CAD、AMR等，目前处于一期临床阶段。
Annexon开发了C1q抗体ANX005、ANX007，用于治疗补体相关神经退行性疾病（CMND）和自身免疫病。2016年6月，Annexon完成4400万美元的B轮融资。
CMND与脑部疾病：阿尔茨海默症、亨廷顿症等 | CMND与眼部疾病：青光眼 |
Omeros开发了MASP-2抗体OMS721，用于治疗aHUS、TMA，最近公布了2期临床结果的积极数据，并宣布将开启3期临床。7月28日，Omeros宣布收到EMA关于OMS721治疗aHUS关键三期临床的科学建议；Omeros同时开发了MASP-3抗体OMS906，目前处于临床前研究阶段。
3.2 终端环节靶点
Soliris与C1-1NH相反，主要抑制补体系统终端环节中C5靶点，从而阻断C5a和膜攻击复合物MAC的形成。这一作用机制在C5a导致的炎症性反应中起到明显作用。2007年，Soliris获批用于治疗PNH，患者的红细胞中缺少补体调节因子，MAC随之引起红细胞的裂解，产生血红蛋白尿，同时这种病在睡眠时血液pH更低时易发生。2011年，Soliris获批用于治疗aHUS，这种病主要是内皮细胞缺少补体调节因子，易造成肾损害。虽然Soliris有效治疗了PNH、aHUS患者，但其高达50万美元/人年的价格备受争议。同时，Soliris仍然无法做到完全响应，部分患者由于突变导致C5多态性，是的Soliris的特异性作用降低。
Soliris的成功，促使亚力兄开发其更多适应症，目前有20多个临床研究在进行，适应症从肾移植排免到哮喘。
2015年，Soliris销售额25.9亿美元，全球畅销药排行榜排名第36位。
Soliris的成功也促使许多针对C5靶点药物的开发。亚力兄自己在开发第二代的C5单抗ALXN1210，该抗体半衰期为Soliris的3倍以上，给药频率可以达到每月一次（Soliris为两周一次给药、静脉滴注），并能实现皮下给药。从而可以由患者在家中给药，避免了医院给药的复杂护理程序。ALXN1210的长效化通过抗体工程来实现，特点是其与C5的结合为pH敏感，在细胞外pH 7.4的条件下，ALXN1210与C5结合，被内皮细胞等内吞后，在酸化的pH 6.0内涵体重，ALXN1210与C5解离，ALXN1210避免被降解，再循环到细胞外，可以继续结合C5，从而达到长效目的。
ALXN1210的专利保护延续到2035年，获得欧盟孤儿药认证资格，有望在2018年获批上市。亚力兄同时与Xencor合作开发另一款半衰期延长的C5抗体药物ALXN5500。
尽管大多数C5靶点的药物会同时阻断MAC作用和C5a作用，还有一些企业试图阻断其中一个机制而不影响另一个。前提是某些适应症只受其中一个作用机制影响。对于MAC，可以通过C5b、C6、C7、C8、C9，这些都是潜在的药物靶点，但是该领域的研究甚少，只有一个案例，Regenesance的3个C6靶点药物：抗体Regenemab、反义核酸和小分子抑制剂，均处于临床前研究阶段，适应症选择为PNH、神经性疾病等。
近年来针对C5a靶点及C5a主要的受体C5aR1靶点的药物开发成为常用策略，InflaRx开发的C5a抗体IFX-1正在进行二期临床研究，几年7月21日，InflaRx获得3100万欧元C轮融资，领投人为舒泰神，花费1810万欧元获得InflaRx 16.3%股权。InflaRx为IFX-1选择的适应症为防止复杂心脏手术导致的严重系统性炎症和随后而来的器官障碍。
除此之外，Noxxon开发了针对C5a靶点的镜像寡核苷酸药物NOX-D21，目前处于临床前研究阶段，开发用于严重炎症反应包括脓毒症。亚力兄在开发C5a抗体ALXN1007，处于二期临床研究阶段，开发用于抗磷脂综合症。
C5aR1靶点的药物开发也比较活跃，口服环状肽模拟物PMX53的开发最早，该候选物历经多次转让（Promics、Peptech、Arana、Cephalon）被开发用于不同适应症。衍生物PMX205具有更良好的药效，且更容易穿透血脑屏障，被FDA授予治疗ALS的孤儿药资格认证，但目前尚未宣布临床研究计划。ChemoCentryx开发的小分子C5aR1抑制剂CCX168日前宣布了二期临床研究的积极结果，计划开展三期临床研究，适应症为ANCA相关的血管炎。
3.3 激活和级联放大环节靶点
在某些疾病中，仅仅抑制触发环节或者终端环节是不够的，如在C3肾小球病中，由于旁路通路的调节失能，C3片段大量在肾小球累积。而C3激活产生几乎所有的效应因子，进而引发肾损害。
尽管目前还没有C3靶点药物上市，但临床研究针对C3相关靶点的药物开发非常活跃。研发历史最长的是13肽compstatin，最早是利用噬菌体展示技术筛选出来对人C3有亲和力的多肽候选物，第一个compstatin类似药是Apellis开发的APL-1，开发用于治疗AMD及其他疾病。目前有多个Compstatin类似物处于在研阶段。
罗氏开发了靶向补体因子D（FD）的Lampalizumab，适应症为年龄相关黄斑变性AMD，日前公布了二期临床的积极数据，目前已启动2个三期临床研究。Achillion和诺华分别开发了小分子的FD抑制剂。Achillion最近公布了ACH-4471的一期临床健康受试者的积极数据，后续适应症选择为AMD和COPD（吸入剂）。诺华compound 6在进行动物模型试验的评估，未见临床研究计划。
另一个阻断转化酶形成的靶点是Properdin（补体因子P）。诺华开发针对Properdin靶点的抗体CLG561，适应症为地图样萎缩性AMD，目前处于二期临床研究阶段。
另一种控制C3b累积的方法是直接靶向C3，如通过Compstatin类似无的C3抑制剂。Apellis开发了compstatin 家族的早期版本APL-1，适应症为COPD；随后又推出了长效版PEG化修饰的APL-2，适应症为AMD、PNH等。
Amyndas开发了基于compstatin类似物Cp40的AMY-101，显示出更高的活性（与之前的compstatin’相比，对C3亲和性提高了6000倍）和更好的药代动力学特征，2016年2月，AMY-101用于治疗PNH、C3肾小球病获得了FDA和EMA的孤儿药资格认定。
四、适应症拓展
很多疾病都于补体系统的过度激活相关，但选择合适适应症的难度超出预期。目前应用补体抑制剂最成功的适应症是PNH，得益于Sorilis的优异临床表现。更多新的适应症处在活跃开发阶段。
4.1 血液疾病和肾脏疾病
截止到目前，罕见病从补体抑制剂药物获益最大，主要是由于一些罕见病补体相关的发病机制明确和特异，最成功的例子是PNH。补体相关的溶血是PNH的临床症状，C5抗体Soliris有效的控制了该疾病。aHUS、C3肾小球病C3G，发病机制也都非常明确，Soliris已经获批用于aHUS，C3肾小球病则由诸多补体抑制剂药物处于临床研究阶段。
4.2 关节炎、器官移植、血液透析
还有一些疾病，虽然与补体相关，但是发病机制比较复杂和多样性。如风湿性关节炎RA和器官移植和异体排斥，尽管很早就确认与补体系统相关，但相关药物开发的进展却比较缓慢。对于RA，很多动物模型中C5抑制剂显示有效，但临床上应用C5抑制剂的结果却令人失望。近年来的最新研究发现，补体抑制剂虽然补足以阻断后期RA的炎症性反应，但在疾病早期则可能显示良好效果。
对于器官移植的异体排斥，已经确认补体系统与多种副作用相关：如缺血再灌注损伤、抗体介导的排斥反应等。C1-1NH、Mirococept、Soliris在移植中的应用将陆续进入临床阶段，从现有的结果来看非常有潜力，但同时治疗效果并不均一，后续研究需要谨慎选择合适的补体抑制剂，确定合适的治疗策略。
血液透析会引起明显的补体激活反应，考虑到透析一般频率较高，长期、严重的炎症性反应可能导致透析并发症如贫血、心血管疾病等。近年来的研究发现，透析前单剂量的compstatin类似药物Cp40可以减轻整个治疗过程的补体激活反应。
4.3 退行性疾病
自从2005年发现CFH基因多态性是老年人失明的高危因素，许多药企试图开发该类疾病的治疗药物。一些证据显示补体系统与疾病进展有关，但最初的临床研究没有得到预期效果。即使是目前前景看好的FD抗体Lampalizumab，也只对同时携带多态性FH、FI的AMD患者作用明显，预示着疾病机制复杂，需要选择合适的临床研究对象才能成功开发出相关药物。目前，Lampalizuamb处于三期临床研究阶段，C3抑制剂如APL-2、C5抑制剂 Zimura也处在临床研究阶段。
除了AMD的广泛研究外，部分药企也在尝试将补体抑制剂开发用于神经退行性疾病，如上文提到Annexon开发C1q抗体用于CNMD相关神经退行性疾病。
4.4 外伤和感染
尽管补体抑制剂主要应用于慢性疾病或者周期性的症状（透析等），补体系统在急性反应（系统性验证反应综合征SIRS）的情况下也有相应作用，如脓毒症、生产、外伤等。C5a靶点的镜像寡核苷酸药物NOX-D21、C5a抗体 IFX-1在脓毒症临床、非临床研究中已经显示出了很好的效果。Compastatin类似物可能可以防止脓毒症产生的器官损伤、肺纤维化等。外伤的情况类似，C5a作为强炎症性物质，可以成为治疗靶点。
4.5 癌症抗体的CDC活性
在癌症和自身免疫病的治疗中，治疗性抗体的CDC活性是一种重要的作用机制。有时候，抗体药物的应用会使得某些补体系统的因子耗竭，需要采取补充血浆等措施。开发和使用抗体药物时，需要谨慎考虑CDC活性，达到最好的治疗效果。
五、总结和展望
近年来，补体抑制剂药物的开发非常活跃，但也面临诸多挑战：
补体系统相关的疾病很多，但其复杂性确定了要谨慎选择适应症；
从AMD、C3肾小球病的经验来看，临床研究种通常只有部分subgroup的患者产生应答。提示我们不提系统的高度复杂性，需要谨慎确定适用患者人群；
新型药物形式的发展在补体抑制剂的开发竞赛中体现明显：除了小分子、抗体、多肽、蛋白，改良型抗体（再循环长效抗体ALXN1210）、新型抗体minibody、siRNA、核酸适体Aptamer、镜像寡核苷酸spiegelmer层出不穷，且很多新型药物已经展现了良好的安全性和有效性，给补体抑制剂的开发带来了更多可能性；
罕见病药物是否适合国内市场？从舒泰神投资InflaRx的案例来看，其选择C5a抗体IFX-1，该药物开发适应症为心脏手术带来的严重系统性炎症反应和器官障碍，适应症选择看似更适合国内的市场环境。当然也不排除在国内开发其他适应症的可能性。
六、附表
各项目进度示意图如下：
参考资料
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6.Chugai ProprietaryTechnologies;
7.Inhibiting the C5/C5areceptor axis. 2016;
8.Complement intherapy and disease：Regulating the complement system with antibody-basedtherapeutic. 2015.
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