Hp感染及其相关疾病防控100问：幽门螺杆菌根除治疗12-16问
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由上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科刘文忠教授担任主编，由南昌大学第一附属医院消化内科吕农华教授担任顾问的《幽门螺杆菌感染及其相关疾病防控100问》（简称：100问）已于近日完稿。“消化界”独家首发《100问》，《100问》涵盖了幽门螺杆菌感染及相关疾病的详尽的防治知识，可以作为《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》完整解读和内容更新，敬请关注！
往期回顾（点击回看）：
1. 幽门螺杆菌致病性1-6问
3. 幽门螺杆菌根除指征
4. Hp感染的危害和根除治疗
本期主题：
五、幽门螺杆菌根除治疗
12. 根除幽门螺杆菌治疗的主要不良反应有哪些？
13. 药敏试验对根除幽门螺杆菌方案的选择有帮助吗？
14. 什么是“难治性幽门螺杆菌感染”？
15. 如果严格遵循我国第五次共识推荐的根除方案和原则治疗，结果会如何呢？
16.如何评价阿莫西林、四环素和呋喃唑酮在根除幽门螺杆菌治疗中作用？
12. 根除幽门螺杆菌治疗的主要不良反应有哪些？
目前推荐的根除幽门螺杆菌方案主要是铋剂四联（铋剂+质子泵抑制剂+2种抗生素）。短期服用铋剂的安全性很高，已在相关问题中专门阐述；短期服用PPI几乎无明显不良反应。发生不良反应的主要是抗生素，目前推荐的抗生素包括阿莫西林、甲硝唑、克拉霉素、四环素、左氧氟沙星和呋喃唑酮等。
恶心/呕吐（甲硝唑、四环素）、口苦/金属味/舌苔厚腻（克拉霉素、甲硝唑）、消化不良、食欲不振、腹泻、皮疹（阿莫西林、呋喃唑酮）、头晕、乏力、肝功能损害（四环素）等是这些抗生素最主要不良反应。其发生与服用的抗生素组合、剂量、疗程以及患者体质和伴存的疾病等因素有关，一般女性发生率高于男性。
根除治疗中报道的与根除治疗相关的不良反应总发生率约5%~20%，大多数为轻度，可以耐受，少数患者可因药物不良反应终止治疗。
处方药物前询问患者既往药物不良反应史、过敏反应史和伴存的疾病史等，个体化处方，可减少不良反应发生率。此外，告知患者根除幽门螺杆菌重要性、适当告知药物潜在不良反应，可提高服药依从性。
主要参考文献：
1. Kato M, Ota H, Okuda M, et al. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection in Japan: 2016 Revised Edition. Helicobacter. 2019;24:e12597
2. Song C, Qian X, Zhu Y, et al. Effectiveness and safety of furazolidone-containing quadruple regimens in patients with Helicobacter pylori infection in real-world practice. Helicobacter. 2019;24:e12591.
3. Yang J, Zhang Y, Fan L, et al. Eradication Efficacy of Modified Dual Therapy Compared with Bismuth-Containing Quadruple Therapy as a First-Line Treatment of Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol. 2019;114:437-445.
4. Chen Q, Long X, Ji Y, et al. Randomised controlled trial: susceptibility-guided therapy versus empiric bismuth quadruple therapy for first-line Helicobacter pylori treatment. Aliment Pharmacol Ther. 2019;49:1385-1394.
5. Xiao SD, Liu WZ, Hu PJ, et al. A multicentre study on eradication of Helicobacter pylori using four 1-week triple therapies in China. Aliment Pharmacol Ther. 2001;15:81-6.
13. 药敏试验对根除幽门螺杆菌方案的选择有帮助吗？
随着幽门螺杆菌对克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑耐药率的上升，目前选择三联疗法（PPI+阿莫西林+克拉霉素；PPI+阿莫西林+左氧氟沙星；PPI+阿莫西林+甲硝唑）时，药敏试验很有帮助。因为用这些三联方案根除幽门螺杆菌时，如果不耐药（阿莫西林耐药可以忽略）疗程2周的根除率＞90%，而耐药时根除率则降至< 50%以下（图5-11）。
上述三联疗法与铋剂合用时，铋剂可在一定程度上克服克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑耐药。因此在应用这些铋剂四联方案时，药敏试验的作用就不大。事实上，根除方案选择低耐药率抗生素组合（阿莫西林+呋喃唑酮；阿莫西林+四环素；四环素+呋喃唑酮）时，药敏试验就缺乏意义。此外，药敏试验究竟应该用于一线、二线还是三线治疗前，尚未统一。药物试验的局限性见图5-12。
已有若干研究表明，经验性铋剂四联疗法的幽门螺杆菌根除率与基于药敏试验三联疗法的根除率基本相当。基于药敏试验的三联方案应用药物数量少，不良反应会相应降低是其优点。但药物敏感试验本身增加了费用，其准确性和可获得性也是影响其推广的因素。因此药敏试验在根除幽门螺杆菌治疗中的成本-效益比尚需进一步评估。
图5-11
图5-12
主要参考文献：
1. 刘文忠、谢勇、陆红等. 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告 中华消化杂志 2017;37:364-378
2. Baylina M, Muñoz N, Sánchez-Delgado J, et al. Systematic review: Would susceptibility-guided treatment achieve acceptable cure rates for second-line Helicobacter pylori therapy as currently practiced? Helicobacter. 2019;24:e12584.
3. Chen Q, Long X, Ji Y, et al. Randomised controlled trial: susceptibility-guided therapy versus empiric bismuth quadruple therapy for first-line Helicobacter pylori treatment. Aliment Pharmacol Ther. 2019;49:1385-1394.
4. Liou JM, Chen PY, Luo JC, et al. Efficacies of Genotypic Resistance-Guided vs Empirical Therapy for Refractory Helicobacter pylori Infection. Gastroenterology. 2018;155:1109-1119.
5. Yu L, Luo L, Long X, et al. Susceptibility-guided therapy for Helicobacter pylori infection treatment failures. Therap Adv Gastroenterol. 2019 2019; 12: 1-10.
14. 什么是“难治性幽门螺杆菌感染”？
随着幽门螺杆菌耐药率上升，根除治疗的失败率在增加。针对多次根除幽门螺杆菌失败的情况，2003年国外有学者首先提出了“难治性幽门螺杆菌感染”（refractory Helicobacter pylori infection）的概念，其定义为治疗失败 ≥2次，但未说明具体用何种方案治疗失败。2017年国内有学者对难治性幽门螺杆菌感染作出了更明确的定义：(1)按我国第五次共识推荐的方案治疗失败 ≥3次；（2）每次疗程10~14d; (3)完成全疗程；(4) 符合根除指征。
尽管国内、外有若干文献应用“难治性幽门螺杆菌感染”一词，但需要质疑，因为“难治性幽门螺杆菌感染”多数是不正规治疗造成的，而并非真正难治（不反映事实）。
国内学者定义的“难治性幽门螺杆菌感染”有一“漏洞”：只提到应用我国共识推荐的方案，未提及是否遵循方案选择原则。
我国相关调查显示：（1）重复应用阿莫西林+克拉霉素、阿莫西林+左氧氟沙星的临床医生不在少数（克拉霉素、左氧氟沙星不应重复应用）；（2）患者青霉素不过敏应用克拉霉素+左氧氟沙星和克拉霉素+甲硝唑组合的临床医生也不少（青霉素不过敏者尽可能选择含阿莫西林方案）; (3)治疗失败后少有医生考虑疗程是否14d，是否选择了高效PPI等（可提高疗效）。因此这些临床医生实施的根除治疗是按照我国共识推荐的方案进行，但并未遵循我国第五次共识推荐的方案选择原则，是造成根除治疗失败的主要原因。因此，还是用“多次治疗失败”（治疗失败≥2次，反映事实）替代“难治性”一词描述这一情况更为妥当。难治性幽门螺杆菌感染的定义和相关评论见图5-13。
图5-13
主要参考文献：
1. Mégraud F, Lamouliatte H. Review article: the treatment of refractory Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther. 2003 ;17:1333-43.
2. 胡伏莲. 难治性幽门螺杆菌感染处理原则和策略. 中华医学杂志, 2017,97: 721-723
3. Song C, Xie C, Zhu Y, et al. Management of Helicobacter pylori infection by clinicians: A nationwide survey in a developing country. Helicobacter. 2019;24:e12656
4. Li H, Liang X, Chen Q, et al. Inappropriate treatment in Helicobacter pylori eradication failure: a retrospective study. Scand J Gastroenterol. 2018;53:130-133.
15. 如果严格遵循我国第五次共识推荐的根除方案和原则治疗，结果会如何呢？
随着幽门螺杆菌耐药率上升和存在相当范围的不正规治疗，根除治疗失败的几率在增加中，已成为不少临床医生根除治疗的难题。如果能够排除不正规治疗，严格遵循我国第五次共识推荐的根除方案和原则进行治疗，结果会如何呢？由于缺乏系统报道，下面基于事实进行推演和计算：
目前我国第五次共识推荐了7个根除幽门螺杆菌方案，这些方案的性能如下：（1）任何1个方案疗程14天，初次治疗（ITT分析和PP分析）根除率均 > 80%，疗效高的方案（选择2种耐药率低抗生素组合，提高抑酸强度）根除率可> 90%。（2）补救治疗时有6种（二线治疗）或5种（三线治疗）方案可选，如不重复应用含克拉霉素、左氧氟沙星方案，重复应用含甲硝唑方案时优化剂量，那么补救治疗的根除率可接近初次治疗。
计算幽门螺杆菌根除率时，分成ITT分析和PP分析，后者更能反映实际疗效。幽门螺杆菌累积根除率（cumulative eradication rate）是评估共识/指南推荐方案质量的指标。累积根除率的目标是一组人群100%获得根除，而需要根除多少次才能达到这一目标可作为衡量指标。早年，按Maastricht III共识推荐的一组方案根除治疗，3次就基本达到目标（PP分析根除率98.1%）。随着幽门螺杆菌耐药率上升，国际共识已推荐四线方案或策略，提示3次治疗已难以达到目标。
我国第五次共识推荐的一组方案缺乏累积根除率评估，但基于上面分析和我国相关研究报道的资料，有充分理由行以下推演：按根除率按最低80%计算，100例阳性患者3次治疗的累积根除率（cumulative eradication rate）为99% （100例×80% = 80例，20例×80% =16例，4例×80%=3例，99例/100例=99%）。按90%根除率计算，则2次根除治疗的累积根除率就达到99%。
因此，如果能够严格按照我国第五次共识推荐的方案和原则治疗，目前3次治疗后PP分析幽门螺杆菌累积根除率≥99%，甚至达到100%（图5-14）。“多次治疗失败”或“难治性”幽门螺杆菌感染处理的难题在专业人员眼中就几乎成了伪命题。
图5-14
主要参考文献：
1. Rokkas T, Sechopoulos P, Robotis I, et al. Cumulative H. pylori eradication rates in clinical practice by adopting first and second-line regimens proposed by the Maastricht III consensus and a third-line empirical regimen. Am J Gastroenterol. 2009;104:21-5.
2. Chen Q, Zhang W, Fu Q, et al. Rescue Therapy for Helicobacter pylori Eradication: A Randomized Non-Inferiority Trial of Amoxicillin or Tetracycline in Bismuth Quadruple Therapy. Am J Gastroenterol. 2016;111:1736-1742.（上海）
3. Chen Q, Long X, Ji Y, et al. Randomised controlled trial: susceptibility-guided therapy versus empiric bismuth quadruple therapy for first-line Helicobacter pylori treatment. Aliment Pharmacol Ther. 2019 ;49:1385-1394. (上海)
4. 郭涛、郭涛、王强等. 阿莫西林和克拉霉素的铋剂四联方案作为初次根除幽门螺杆菌治疗的1年随访结果. 中国医学科学院学报 2019;41:75-79 （北京）
5. Song C, Qian X, Zhu Y, et al. Effectiveness and safety of furazolidone-containing quadruple regimens in patients with Helicobacter pylori infection in real-world practice. Helicobacter. 2019;24(4):e12591.（南昌）
6. 高文、郑世红、成虹等. 含四环素和甲硝唑四联疗法一线治疗青霉素过敏患者幽门螺杆菌感染的疗效及安全性 中华医学杂志, 2019,99(20): 1536-1540.（北京）
7. Zhang YW, Hu WL, Cai Y, et al. Outcomes of furazolidone- and amoxicillin-based quadruple therapy for Helicobacter pylori infection and predictors of failed eradication. World J Gastroenterol. 2018;24:4596-4605.（杭州）
16. 如何评价阿莫西林、四环素和呋喃唑酮在根除幽门螺杆菌治疗中作用？
我国第五次幽门螺杆菌感染处理共识推荐阿莫西林、四环素、呋喃唑酮、克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星6种抗生素用于根除治疗，前3种抗生素耐药率很低或几乎不耐药（0~4%），而后3种抗生素耐药率较高或很高（30%~70%）。耐药显著影响幽门螺杆菌根除率，尽管加用铋剂可在一定程度上克服耐药，但耐药也会在一定程度上影响根除率提高。在这一背景下，耐药率低或不耐药的阿莫西林、四环素和呋喃唑酮在根除幽门螺杆菌中的作用显得更为突出。
阿莫西林是目前根除治疗中最重要的抗生素，具有以下优点：几乎不耐药；治疗失败后不易产生耐药性，可重复应用；疗效高，与根除幽门螺杆菌的任何抗生素均可组合；价格低廉；青霉素不过敏者不良反应率低。阿莫西林+呋喃唑酮、阿莫西林+甲硝唑（高剂量）组合的铋剂四联方案目前仍能获得近95%的根除率；高剂量阿莫西林（3 g/d）+ PPI（艾司奥美拉唑或雷贝拉唑20 mg qid）二联疗法的根除率可达90%，与更高效的抑酸分泌药物钾离子竞争性酸阻断剂（P-CAB）联合可望取得更好效果。因此只要青霉素不过敏，仅阿莫西林就能使极大多数感染者获得根除。
四环素根除幽门螺杆菌有以下优点：几乎不耐药；治疗失败后不易产生耐药性，可重复应用；疗效相对较高；价廉（我国）。四环素在根除幽门螺杆菌治疗中的作用有一再评估过程。它是最早用于根除幽门螺杆菌的抗生素之一，是经典铋剂四联方案（PPI+铋剂+四环素+甲硝唑）中主要抗生素。随着高效、短疗程标准三联疗法（PPI+阿莫西林+克拉霉素）的问世和应用，四环素曾一度被弃用。然而，随着幽门螺杆菌耐药率上升，经典铋剂四联方案重新受到重视。Pylera（铋剂+四环素+甲硝唑）+ PPI组成的四联方案是目前西方国家（缺乏单一铋剂）中应用最广的方案之一。我国推荐四环素+甲硝唑（高剂量）、四环素+呋喃唑酮和四环素+阿莫西林组成的铋剂四联方案，这些方案的根除率≥90%。
呋喃唑酮根除幽门螺杆菌有以下优点：几乎不耐药；治疗失败后不易产生耐药性，可重复应用；疗效高，与根除幽门螺杆菌的任何抗生素均可组合；价格低廉。呋喃唑酮是我国首先用于根除幽门螺杆菌的药物，除不良反应发生率高于阿莫西林外，与其他抗生素组合的疗效与阿莫西林相当。目前呋喃唑酮+阿莫西林、呋喃唑酮+四环素组合的铋剂四联方案的根除率（2周）可接近95%。
综上所述，上述3种抗生素根除幽门螺杆菌具有高效（几乎不耐药、治疗失败不易产生耐药）和廉价的优点，在幽门螺杆菌对其他抗生素耐药率不断增加的今天，只要有这3种抗生素在手，根除幽门螺杆菌应该少有困难。这3种抗生素在根除幽门螺杆菌中的突出作用总结于图5-15。然而，尽管我国幽门螺杆菌感染处理共识极力推荐，但现实限制了这些抗生素应用，需要大力呼吁解决。
图5-15
主要参考文献：
1. Xiao SD, Liu WZ, Xia DH, et al. The efficacy of furazolidone and metronidazole in the treatment of chronic gastritis associated with Helicobacter (Campylobacter) pylori—a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial. Hepatogastroenterology. 1990;37:503-6.
2. Liang X, Xu X, Zheng Q, et al. Efficacy of bismuth-containing quadruple therapies for clarithromycin-, metronidazole-, and fluoroquinolone-resistant Helicobacter pylori infections in a prospective study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11:802-7
3. Song C, Qian X, Zhu Y, et al. Effectiveness and safety of furazolidone-containing quadruple regimens in patients with Helicobacter pylori infection in real-world practice. Helicobacter. 2019;24:e12591
4. Nyssen OP, McNicholl AG, Gisbert JP. Meta-analysis of three-in-one single capsule bismuth-containing quadruple therapy for the eradication of Helicobacter pylori. Helicobacter. 2019;24:e12570.
5. Yu L, Luo L, Long X, et al. High-dose PPI-amoxicillin dual therapy with or without bismuth for first-line Helicobacter pylori therapy: A randomized trial. Helicobacter. 2019;24:e12596.
6. Xie Y, Zhu Z, Wang J, et al. Ten-Day Quadruple Therapy Comprising Low-Dose Rabeprazole, Bismuth, Amoxicillin, and Tetracycline Is an Effective and Safe First-Line Treatment for Helicobacter pylori Infection in a Population with High Antibiotic Resistance: a Prospective, Multicenter, Randomized, Parallel-Controlled Clinical Trial in China. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(9). pii: e00432-18
下期预告：
五、幽门螺杆菌根除治疗
17.目前我国阿莫西林、四环素和呋喃唑酮的应用存在什么困境？
18.如何评价微生态制剂在根除幽门螺杆菌中的作用？
19.如何评价中药在根除幽门螺杆菌中的作用？
20.根除幽门螺杆菌治疗需要遵循哪些基本原则？
21.多次根除幽门螺杆菌治疗失败后如何处理？
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