【论著】神经型布氏菌病20例临床分析
作者：葛瑛 关鸿志 范思远 朱瑞 马小军 李太生
本文刊于：中华内科杂志, 2017,56(10) : 729-733
摘要
目的
探讨神经型布氏菌病(neurobrucellosis，NB)患者的流行病学、临床特征、治疗及预后情况。
方法
对北京协和医院2010—2016年20例NB住院患者的流行病学资料、临床表现、实验室检查、治疗情况及转归进行回顾性分析。
结果
12例(60%，12/20)患者有与牛、羊、奶制品等接触的流行病学史；从发病到确诊平均时间为7.9个月；头痛(85%，17/20)，乏力、纳差(85%，17/20)，发热(80%，16/20)，体重下降(75%，15/20)是常见的临床症状；常见的体征包括病理征阳性(70%，15/20)及肌力减退(45%，9/20)。20例患者布氏菌血清凝集试验均为阳性；脑脊液试管凝集试验阳性3例(21.4%，3/14)，血培养阳性5例(31.2%，5/16)，脑脊液培养阳性3例(16.7%，3/18)。20例患者均给予抗菌药物联合治疗方案，米诺环素、利福平两联方案或在此基础上联合头孢曲松、氟喹诺酮类、链霉素或复方新诺明，总有效率90%(18/20)；5例患者经治疗仍遗留后遗症，包括听力障碍、肌力减退及排尿障碍。
结论
NB临床表现多样，脑膜炎及颅神经病变最常见。来自布氏菌病流行区患者出现神经系统症状时，需警惕NB，联合方案治疗可以取得较好的治疗效果。
布氏菌病(brucellosis)是由布氏菌引起的一种人畜共患性疾病，人感染布氏菌病可累及骨关节系统、泌尿生殖系统、心血管系统、呼吸系统、神经系统等多个器官组织，由于感染者临床表现多样，临床漏诊、误诊率很高，尤其是神经型布氏菌病(neurobrucellosis，NB)误诊、漏诊率更高。其实布氏菌病累及神经系统并不少见，据文献报道发病率为5%～37.5%[1,2]，临床表现多样，包括脑膜炎、脑膜脑炎、脊髓炎和脊髓病、周围神经炎和多颅神经炎、精神症状以及脑血管受累等[3]。为提高对本病的认识，现将北京协和医院2010—2016年收治的20例NB患者的临床资料进行回顾分析。
资料与方法
1．临床资料：
收集北京协和医院2010年1月至2016年12月间164例确诊为布氏菌病住院患者的临床资料，其中20例(12.2%)确诊为NB，20例患者中男性12例，女性8例，年龄17～68岁，平均41.8岁。发病到确诊时间24 d至30个月，平均7.9个月。
2．诊断标准及依据：
20例患者均为布氏菌病的确诊病例，符合2012年颁布的《布鲁氏菌病诊疗指南》的诊断标准[4]。目前NB仍缺乏统一的诊断标准，本组病例诊断依据为患者同时满足以下条件：(1)神经系统的相关临床表现；(2)脑脊液改变：白细胞升高，蛋白升高，葡萄糖降低；(3)布氏菌血培养阳性或血清学布氏菌凝集试验(或虎红凝集试验阳性)和/或布氏菌脑脊液培养阳性或脑脊液布氏菌凝集试验阳性；(4)针对布氏菌病原治疗病情好转；(5)除外其他可引起中枢神经系统改变的疾病。
3．研究方法：
对20例NB患者的流行病学资料、临床表现、病原特异性检查、腰椎穿刺脑脊液结果、影像学资料、抗感染治疗方案及疗效进行回顾性分析和总结。
4．统计学方法：
采用SPSS15.0统计软件进行统计分析，计量资料正态分布数据用
±s表示，组间比较采用配对t检验；计数资料采用例数(%)表示，比较采用χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。
结果
1．流行病学史：
20例NB患者的职业分布：农民10例，兽医2例，退休干部3例，屠宰工人1例，奶制品检验员1例，学生1例，无业2例；其中12例(60%)患者有牛羊密切接触史，2例为兽医曾接触病畜，4例患者家中养羊，1例患者邻家养羊，2例屠宰牛羊，2例患者饮用生牛奶，1例进食加工时间不足的羊肉。
2．临床表现：
20例患者均为亚急性或慢性起病，从出现症状到就诊时间24 d至半年不等，主要临床表现除发热、乏力、纳差、大汗、体重下降外均伴有神经系统相应症状，其中头痛者8例，肌力下降6例，耳鸣、听力减退6例，复视、视物不清2例，3例病程中伴有排尿排便障碍，2例伴有走路不稳、共济失调，1例伴有精神异常，1例伴有构音障碍，2例伴发脑出血。诊断为脑膜炎6例，脑膜脑炎3例，脑脊髓膜炎3例，颅神经病变5例，脑出血2例，脑梗死1例。20例NB患者临床特点见表1。
3．实验室结果：
18例患者外周血白细胞计数检查处于正常范围，2例白细胞降低；1例中性粒细胞比率升高，1例血小板减少；5例患者出现肝功能异常，ALT、AST轻度升高。5例ESR轻度升高，16例患者检测C反应蛋白(CRP)仅1例轻度升高，而在非NB患者中CRP升高的比例为64.6%(62/96)。所有患者血虎红凝集试验或试管凝集试验均阳性，脑脊液试管凝集试验阳性3例(15%)；16例NB患者进行了血培养，5例阳性(31.2%，5/16)，18例患者进行了脑脊液培养，3例阳性(16.7%，3/18)。所有患者均行腰椎穿刺术，脑脊液均出现不同程度异常。脑脊液压力通常正常或轻度升高，仅2例颅压测定大于300 mmH2O(1 mmH2O＝0.009 8 kPa)；脑脊液白细胞数轻度升高，约半数病例<100个/ml，75%患者单个核细胞比例>80%；20例患者均进行了脑脊液细胞学检测，18例患者表现为单个核细胞增高为主的淋巴细胞性炎症反应。脑脊液生化检测仅1例患者糖含量较低(<1.5 g/L)，60%患者脑脊液糖含量正常；氯化物基本正常，脑脊液蛋白含量约半数病例<2 g/L，表现为轻度增高。20例NB患者均进行了脑脊液病原学检查，包括细菌涂片、抗酸染色、墨汁染色、隐球菌抗原、病毒抗体检测、脑囊虫抗体、梅毒快速血清试验(RPR)、莱姆病抗体等，均呈阴性。血清检测病毒抗体、隐球菌抗原、脑囊虫抗体、RPR、莱姆病抗体均呈阴性。13例患者行血及脑脊液结核酶联免疫斑点试验(T－SPOT.TB)检测均呈阴性。
4．影像学结果：
20例患者均进行了头颅MRI检查，16例神经影像学检查出现阳性表现，其中12例患者MRI检查表现为大小不等的点状或不规则斑片状异常信号，长T1、长T2信号，FLAIR高信号，增强后可有强化表现，部分病例也可见脑膜强化，2例有局灶出血表现，病灶分布于双侧大脑半球皮质、皮质下、双侧基底节等部位的患者有8例；分布在额叶、颞叶、顶叶者7例；分布于脊髓不同节段者4例；小脑脚、脑干、延髓受累者3例，后颅窝及颅神经受累者2例。4例影像学无异常表现(表2)。
5．其他检查：
8例患者进行了肌电图检查提示神经源性损害，4例患者行脑电图检查提示轻度异常，3例患者电测听检测提示中重度神经性耳聋，2例患者因怀疑淋巴瘤行PET－CT检查，提示全身多发淋巴结肿大，伴摄取值增高，SUV值分别为2.6和3.5。
6．治疗及转归：
20例NB患者经确诊后均给予了联合药物治疗。治疗方案：利福平＋米诺环素两药联合方案8例，利福平＋米诺环素联合静脉头孢曲松三药联合方案4例，利福平＋米诺环素联合左氧氟沙星三药联合方案3例，利福平＋米诺环素联合链霉素三药方案3例，利福平＋米诺环素联合复方新诺明＋头孢曲松四药联合治疗2例。疗程6周至9个月不等，18例患者经治疗在出院时临床症状均有不同程度改善，2例症状改善不明显。5例患者3个月后随访恢复良好，5例电话随访均留有不同程度后遗症，主要包括听力下降、排尿排便障碍、双下肢肌力减退；10例缺少随访资料。
讨论
布氏菌病是一种常见的人畜共患疾病，数据显示我国近年来的发病率呈现增加趋势[5]。人通过摄入未经处理的牛奶、奶制品或接触已感染的动物、动物排泄物或肉而感染，传播途径包括肺、结膜、皮肤或消化道。1896年Akdeniz等[6]首次报告了NB的病例，国内文献报道NB的发病率在5.6%～7.4%[7]，我院的NB在布氏菌病中的比例稍高(12.2%)，可能与我院主要收治复杂重症病例及该病在当地医院长期不能确诊而转来我院有关。
神经系统症状可以是布氏菌病的唯一表现，也可以是慢性布氏菌病的系统症状之一。最常见表现为脑膜炎、脑膜脑炎或脑脊髓膜炎，多在疾病早期即出现，其他常见神经系统损伤包括多颅神经病、多发神经根炎、脊髓炎等，文献报道其他少见表现有脑脓肿、硬脑膜外脓肿、短暂性脑缺血发作、脑梗死、蛛网膜下腔出血、颅内静脉血栓、吉兰－巴雷综合征、神经型尿崩症、炎性假瘤、神经精神障碍等[8]。本组病例中，脑膜炎、脑膜脑炎、脑脊髓膜炎及颅神经病变较多见。发热、乏力、纳差、头痛是常见的一般症状，与非NB相似，大汗、关节痛、肝脾肿大的比例偏低。我院主要收治来自北方地区患者，本组20例患者均来自北方各省市，虽然仅有12例有明确的牛羊接触史，但对于长期不明原因出现神经系统症状伴或不伴发热、来自长江以北地区的患者，常规筛查感染性疾病，尤其是结核、隐球菌脑膜炎、布氏菌病对于本组患者的最终确诊起到了一定作用。
布氏菌引起神经系统感染的确切机制目前尚不清楚，一般认为细菌进入机体后形成菌血症，随后到达脑脊膜，释放细胞因子或产生内毒素对神经组织产生作用，直接或间接影响神经系统。细胞毒性T淋巴细胞和小胶质细胞的活化，参与了本病的免疫病理机制。同时某些免疫机制导致了脑和脊髓白质的脱髓鞘病变[9]。听神经、视神经和外展神经是较易累及的颅神经，听力丧失可能是中枢神经系统听觉通路受损或内毒素引起血管反射性痉挛导致神经组织缺血所致。外展神经在颅内行程最长，因此容易直接受压或间接的损伤如微血管梗塞。本组病例中听力下降6例，3例电测听显示中重度听神经损伤，复视2例，考虑系听神经、视神经受损所致。文献报道颅神经麻痹在应用抗菌药物后通常可完全恢复，但本组病例中4例遗留了永久性的神经损害，可能与病程较长导致不可逆神经损伤有关。本组病例中有2例表现为脑出血，1例表现为亚急性脑梗死，均发生在额叶。NB脑血管受累可能的机制主要有两种：一是细菌性动脉瘤的破裂；二是血管的炎症过程参与，布氏菌感染引发的变态反应性脑血管炎有关[10]。
NB患者的血常规及生化检查基本无特殊改变，本组仅3例病程中出现ALT升高，且均为轻度升高，炎症指标ESR和CRP的变化也常不明显，ESR仅4例轻度增快，CRP仅1例稍高于正常，可能与NB患者病程长、缓解中枢症状应用糖皮质激素有关。NB患者与非NB患者比较，头痛比例更高，CRP升高在NB中不明显，而在非NB患者中比较多见。NB患者脑脊液压力通常轻度升高或正常，白细胞数轻度升高，大多数表现为单个核细胞增高为主的淋巴细胞性炎症反应，因此临床上很容易误诊为结核性脑膜炎。本组20例患者的血布氏菌凝集试验均为阳性，11例进行了脑脊液布氏菌凝集试验检测，3例阳性，尽管血或脑脊液布氏菌培养阳性是诊断的金标准，但阳性率很低，国外文献报道血培养的阳性率在30%～40%，脑脊液培养的阳性率仅8%左右，在急性期布氏菌病阳性率会明显高于慢性或复发性病例(44%比27%)[11]。因此临床大部分病例还是通过血清学检测阳性伴异常的中枢神经系统临床表现和脑脊液改变而诊断。本组分别有16例和18例患者进行了血和脑脊液的细菌培养，其中血培养阳性5例，阳性率31.2%，脑脊液培养阳性3例，阳性率16.7%。分离率低主要因为布氏菌体外生长慢，需要延长培养时间，常需延长至7～10 d。
NB患者的神经系统影像主要表现为炎症反应、脑白质损害以及血管损伤[12]。本组80%患者头颅MRI出现异常表现，表现缺乏特异性，病灶部位分散，额顶叶、双侧大脑皮质、皮质下、基底节区、小脑脑桥、颈胸髓均可受累，临床上还应与其他脑白质病变、脱髓鞘病变及梗死病灶进行鉴别。
目前国内布氏菌病的治疗多采用多西环素(100 mg，2次/d)联合利福平(600～900 mg，每日1次)治疗6周为基础的治疗方案，在此基础上联合氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物，一般由2～3种药物构成，病程长、症状重者可重复2～3个疗程。因布氏菌为胞内寄生菌，中枢神经系统受累选择用药除应考虑对布氏菌的杀菌效果外，还应评估药物透过血脑屏障的能力，国外治疗NB多采用多西环素、利福平、头孢曲松三药联合方案，也有联合复方新诺明的治疗方案[13]。Erdem等[14]报道的215例NB患者治疗方案比较研究结果显示，多西环素、利福平基础上联合头孢曲松静脉注射1个月的NB初始治疗方案疗效最佳。文献报道NB病死率较低，仅0.5%～5%，但遗留神经系统后遗症者比例达19%。本组有5例患者出现了听力减退、双下肢无力及排尿困难等后遗症，提示NB尽早诊断治疗的必要性。当然，由于本研究为单中心的回顾性总结资料，缺乏对患者的长期随访的数据结果，对于NB患者疗效和预后还有待大规模多中心的临床数据证实。
近年来，随着农畜牧业的发展使布氏菌病发病率呈现增高的态势，与此同时，由布氏菌感染引起的神经系统损害的病例也屡见不鲜。NB的临床表现多样且不特异，给临床诊断带来困难，对于来自布氏菌病流行地区患者表现为明显头痛、下肢肌力减退、走路不稳、听力减退、排尿排便障碍、复视等神经系统症状时应当高度警惕NB可能，尽早进行血布氏菌凝集试验及腰穿脑脊液检查。布氏菌病的发病率高，病死率相对较低，如能早期诊断和治疗则预后良好，采用多西环素和利福平基础上联合头孢曲松的三联治疗方案是目前效果最好的选择。但如果延误诊治则会造成器官功能不可逆损害，导致残疾，应引起我们临床医师的高度重视。
参考文献（略）