【标准与讨论】中国过敏性哮喘诊治指南（第一版，2019年）
本文刊于：中华内科杂志,2019,58(9):636-655
作者：中华医学会变态反应分会呼吸过敏学组（筹） 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组
过敏性疾病是由于机体对过敏原产生异常免疫反应引起的一大类疾病，世界变态反应组织白皮书估计全球过敏性疾病的患病率为10%~40%，其中包括3亿支气管哮喘（以下简称哮喘）患者，4亿过敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）患者，2亿~2.5亿食物过敏症患者，1.5亿药物过敏患者，以及众多的结膜炎、血管神经性水肿、荨麻疹、湿疹、嗜酸性粒细胞性疾病、昆虫过敏症患者和过敏性休克等[1]。随着工业化进程和生活方式的改变，过敏性疾病的发病率将呈上升趋势[2]。哮喘是一种常见的呼吸系统慢性疾病，不同国家和地区的患病率不同，2010-2012年由中国哮喘联盟组织的支气管哮喘的流行病学和发病相关危险因素的流行病学调查（CARE研究）显示，中国大陆地区成人哮喘的患病率为1.24%[3]，据估计我国大约有3 000万哮喘患者[4]。既往长期认为，哮喘是一种典型的过敏性疾病。近30年的研究发现，哮喘的本质是气道慢性炎症，病理生理特征主要为气道高反应性和气道重构，其临床症状和气流受限具有可变性的特征。新近提出，哮喘是一种异质性疾病，具有不同的临床表型，而过敏性哮喘是其中一个重要的表型，占成人哮喘50%以上，在儿童哮喘中更高达80%以上[5]。
鉴于慢性气道炎症在哮喘发病机制中的重要地位，全球哮喘防治创议（GINA）在历次修订中逐渐淡化了过敏反应在哮喘中的地位，对过敏原检测、变应原免疫治疗（allergen immunotherapy，AIT；即脱敏治疗）、针对过敏原的环境控制等的推荐强度不高。2018年GINA指出，对过敏原起重要作用的疾病，如哮喘伴发AR-结膜炎，AIT可作为一种选择，但同时也指出，关于AIT的大多数临床试验仅在轻度哮喘中进行，且未与标准的药物治疗相比较，或未采用与大多数哮喘研究相一致的终点指标，如急性发作频率，导致其疗效缺乏可比性[6]。其他主要国家的哮喘指南与GINA类似，对AIT无明确的推荐意见，仅西班牙2016版哮喘指南将AIT推荐为成人哮喘患者维持治疗2~4级的选择之一[7]。与此不同的是，国际变态反应组织如世界变态反应组织、欧洲变态反应与临床免疫学会（EAACI）、美国变态反应、哮喘和免疫学学会（AAAAI），仍将哮喘视为一种典型的过敏性疾病，对其过敏机制和AIT治疗予以高度重视。我国呼吸学界和变态反应学界的认识也有所差异，2016年修订的《支气管哮喘防治指南（2016年版）》[8]指出，AIT能够减轻哮喘症状，降低气道高反应性，适用于过敏原明确且在严格的环境控制和药物治疗后仍控制不良的哮喘患者，同时又提出AIT的远期疗效和安全性尚待进一步研究与评价，不推荐作为常规治疗方法。学界之间观念的分歧势必造成哮喘防治工作者在临床实践中的困惑。鉴于此，中华医学会变态反应分会呼吸过敏学组（筹）和中华医学会呼吸病学分会哮喘学组组织了具有呼吸病学和变态反应病学背景的专家共同撰写本指南，并广泛征求相关学科专家和临床医生的意见，反复讨论，数易其稿，以期能最大程度达成共识，使其成为一部为呼吸学界和变态反应学界接受、具有科学性、客观性和临床可操作性的指南，以指导和规范我国过敏性哮喘的诊断与治疗。
本指南从PubMed/Medline数据库、Embase数据库和Cochran图书馆、中国生物医学文献数据库、万方数据库、中国知网和中文科技期刊全文数据库筛选相关文献，由编写小组对文献进行证据质量评价。证据质量分为"高、中、低和极低"4个等级，分别用A、B、C、D表示。A为证据来自高质量的随机对照临床试验或系统评价/Meta分析；B为证据来自低质量的随机对照临床试验或低质量的系统评价/Meta分析、高质量的观察性研究；C为证据来自非随机、病例对照或其他观察性研究；D为专家意见。本指南对干预措施提出了推荐或建议，部分有争议的重要意见，采用投票的方式决定，限于部分证据不充分，均未列出推荐级别，建议结合临床实践酌情选择。
过敏性哮喘又称变应性哮喘（allergic asthma）或特应性哮喘（atopic asthma），是指由过敏原（allergen，也称为变应原，本指南除免疫治疗部分与国内外惯例保持一致外，均统一称为过敏原）引起和/或触发的一类哮喘，既往也称为外源性（extrinsic）哮喘，非过敏性哮喘既往也称为内源性（intrinsic）哮喘。过敏性哮喘主要受辅助T淋巴细胞2（Th2）免疫反应驱动，发病机制涉及特应质（atopy）、过敏反应或变态反应（allergy）。
世界各地大多数哮喘流行病学调查均显示，过敏性哮喘的发病率高于非过敏性哮喘。美国国家健康与营养调查（NHANES）（2005—2006年）提示，哮喘的患病率为8.8%，其中62.1%为过敏性哮喘[9]。美国重度哮喘研究计划显示，过敏性哮喘占78.8%[10]。2008年我国哮喘和/或鼻炎患者过敏原分布的多中心调查显示，我国大陆6 304例成人哮喘和/或鼻炎患者中有72.1%的患者至少有1种过敏原皮肤点刺试验阳性[11]。我国CARE研究显示，除性别、年龄、吸烟、胃食管反流外，近亲中罹患哮喘或枯草热、合并其他过敏性疾病如AR、湿疹等是哮喘发病的危险因素[3]。我国呼吸系统过敏性疾病研究联盟（CARRAD）报道，在接受过敏原皮肤点刺试验或血清特异性IgE（sIgE）检测的成人哮喘患者中，至少1种过敏原阳性的比例分别是65.4%和75.4%[12]。与过敏性疾病患病率不断增加的趋势一致，全球范围内过敏性哮喘的患病率也在逐年上升。2017年瑞典哮喘流行病学调查显示，过敏性哮喘的患病率从1996年的5.0%上升至2006年的6.0%，2016年进一步升至7.3%，而非过敏性哮喘的患病率维持在3.4%~3.8%[13]。我国儿科哮喘工作者分别于1990年、2000年、2010年进行3次0~14岁城市儿童哮喘流行病学调查，其患病率分别为0.91%、1.97%、3.02%，有显著增高的趋势；2010年的流行病学调查显示，超过70%的患儿为过敏性哮喘，常合并AR、湿疹、特应性皮炎等过敏性疾病[5,14]。
不同年龄和性别之间过敏性哮喘的发病率存在一定差别。2012年欧洲对9091例健康成年人群随访了8~10年，结果显示，女性在20~30岁年龄段过敏性和非过敏性哮喘的发病率相当，30岁以后女性非过敏性哮喘更多见；男性在20~40岁年龄段过敏性哮喘明显多于非过敏性哮喘，而40岁以后非过敏性哮喘的发病率则超过过敏性哮喘[15]。
引起哮喘发病和触发哮喘症状的过敏原多达数百种，新的过敏原也陆续被发现。根据进入人体的方式，过敏原主要分为吸入性和食物性两大类，以下简要介绍与哮喘相关的主要过敏原。
（一）常见吸入性（气传）过敏原
1．尘螨（dust mite）及其分布特点：
尘螨在我国是过敏性哮喘最主要的过敏原，对尘螨的过敏反应可发生在各个年龄段，多数过敏性哮喘的发生、发展和症状的持续与尘螨过敏密切相关[16,17]。尘螨适宜生活在温暖潮湿的环境（22 ℃左右，湿度60%~80%），一年四季均可繁殖。常见种类有屋尘螨（Dermatophagoides pteronyssinus）、粉尘螨（Dermatophagoides farinae）等，而在热带、亚热带地区，无爪螨往往成为优势致敏螨类。屋尘螨主要在家庭卧室内的地毯、沙发、被褥、床垫、枕心、绒毛玩具和衣物内滋生，以人体身上脱落下来的皮屑为食饵。粉尘螨又称粉食皮螨，栖息于家禽饲料、仓库尘屑、粮仓和纺织厂尘埃、房舍灰尘、地毯和充填式家具中。尘螨产生的过敏原主要来自其分泌物、排泄物及残骸。
2．花粉及其分布特点：
气传性花粉是导致季节性过敏性哮喘的重要原因，尤其是合并AR的患者。花粉浓度与患者症状的严重程度密切相关，因此了解致敏花粉的种类和花粉播散时间，可选择时段进行针对性的预防。花粉在我国主要分为春季花粉和夏秋季花粉，春季花粉集中在3—5月份，以柏树、法国梧桐树、白蜡树、桦树、杨树、柳树等常见。夏秋季花粉集中在8—9月份，以蒿属花粉、葎草、豚草花粉等为主[18]。
3．真菌及其分布特点：
常见的引起呼吸道过敏的真菌有链格孢属、枝孢属、青霉菌属以及曲霉菌属、念珠菌属等[19]。霉菌主要分布在厨房和浴室，常见于家中腐烂的水果、蔬菜、肉食及衣履上，此外在下水道、通风换气管道和水管中也可生长。霉菌孢子、菌丝通过空气传播均可致敏。除了一般的过敏，霉菌还与某些特殊类型的哮喘关系密切，如真菌致敏性重症哮喘（severe asthma with fungal sensitization，SAFS）[20]，而烟曲霉是变应性支气管肺曲霉菌病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）的主要致敏原。
4．猫毛、狗毛及皮屑与其分布特点：
随着人们生活水平的提高，饲养宠物的家庭越来越多，对宠物过敏的患者也逐年增加，宠物过敏已成为普遍性的社会问题。猫/狗过敏原致敏蛋白组分主要来自猫/狗的毛发及皮屑，此外亦包括皮脂腺、唾液腺和肛周腺体。此类过敏原分布在居室内的灰尘、家具装饰中，在公共场所中也有分布[21]，主要通过空气传播，并可在空气中长时间滞留。
5．蟑螂及其分布特点：
蟑螂是城市人居环境常见的昆虫，也是一类常见的过敏原。德国小蠊（Blattella germanica）、美洲大蠊（Periplaneta americana）、黑胸大蠊（Periplaneta fuliginosa）在全球均为室内蟑螂群落的优势种类[22]。蟑螂过敏原致敏蛋白组分主要来自胃肠道分泌物和甲壳。
（二）常见食入性过敏原
多种食物过敏原可通过摄入或吸入途径进入体内，诱发过敏反应。单纯食物过敏诱发哮喘比较少见，但常为严重过敏反应的一部分，在高度敏感的患者中可诱发严重的甚至致死性哮喘[23,24]（证据等级：A）。在因食物严重过敏反应而致死者中，绝大多数患者均有哮喘史或哮喘控制不良史[25,26]。食物过敏的儿童患哮喘的风险较无食物过敏者增加近4倍，且常为重度哮喘或持续性哮喘[27,28]。此外，对多种食物过敏者比单一食物过敏者未来发展为哮喘的风险亦更高[29]。一项针对中国城市哮喘儿童食物过敏患病率的全国多中心研究结果显示，临床诊断为食物过敏的儿童为8.77%，而哮喘儿童食物过敏患病率为14.66%，非哮喘儿童食物过敏患病率仅为3.99%[30]。哮喘患者食物过敏的比例也显著高于健康人，约4%~24%的哮喘患者有食物过敏，其中近50%为多重食物过敏[31,32]。
美国一项食物过敏是否会增加市中心儿童哮喘发病率的前瞻性研究（SICAS）显示，诱发儿童哮喘的主要过敏食物依次为花生、树坚果、水果、贝壳类、鸡蛋、牛奶、鱼、豆类等[32]。欧洲共同体呼吸健康调查（ECRHS）显示，最容易诱发哮喘症状的食物依次是榛子、苹果、桃子、牛奶、鸡蛋、橙子和鱼[33]。我国一项14岁以下哮喘儿童食物过敏的患病率及临床特点的多中心研究显示，最常引起哮喘儿童过敏反应的食物依次为鱼虾、鸡蛋、水果、牛奶、花生、豆类、坚果等，其中77.33%为单一食物过敏[30]。不同地区间食物过敏原谱的差异与饮食结构、年龄、种族等多因素有关。此外，部分哮喘患者的食物过敏是由于与气传过敏原的交叉反应引起的，需要仔细甄别食物过敏是否为诱发过敏性哮喘真正的过敏原。
过敏性哮喘是典型的环境和机体交互影响的疾病，其发生涉及适应性（又称获得性）免疫和固有免疫应答机制。适应性免疫应答经历2个阶段，初期为致敏及免疫记忆阶段，即过敏原在呼吸道被特定的抗原递呈细胞如树突状细胞捕获，与细胞表面的主要组织相容性复合体Ⅱ类分子结合形成复合物，加工并转运至局部淋巴结。该复合物与T细胞表面受体结合，激活初始T细胞向Th2分化，Th2合成并释放白细胞介素（IL）-4、IL-13，进一步促进B细胞成熟分化为浆细胞，产生抗原sIgE，后者与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力IgE受体FcεRI结合，导致机体致敏，其中部分增殖的效应Th2成为过敏原特异性记忆T淋巴细胞。第二期为效应阶段，即过敏原再次进入机体，与IgE形成复合物，后者通过FcεRI活化肥大细胞和嗜碱性粒细胞，迅速释放多种炎性介质如白三烯、组胺、前列腺素等，导致支气管平滑肌收缩、黏膜水肿和黏液分泌，形成急性哮喘反应。慢性炎症反应是适应性免疫效应阶段（急性炎症反应）的延续，气道局部所释放的趋化因子促使嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和T淋巴细胞募集，这些效应细胞尤其是CD4+T淋巴细胞及嗜酸性粒细胞，释放2型细胞因子如IL-4、IL-5、IL-9、IL-13等，在介导过敏性哮喘的慢性炎症中起关键作用。此外近年发现，固有免疫应答亦参与过敏性哮喘的发生，过敏原和病毒感染等可直接刺激气道上皮细胞释放IL-25、IL-33、胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），刺激肥大细胞释放前列腺素D2、白三烯D4，诱导2型固有淋巴细胞增殖、活化并释放IL-5、IL-13，促进骨髓嗜酸性粒细胞动员和分化成熟，并向肺部募集，参与哮喘气道炎症过程。同时，2型固有淋巴细胞还可通过释放IL-13促进树突状细胞转运至局部淋巴结，亦可分泌IL-4或直接通过主要组织相容性复合体Ⅱ类分子和OX40配体与CD4+细胞直接接触，促进Th2增殖及对过敏原的应答。气道炎症和支气管收缩可引起气道重构，气道重构的程度与哮喘病程和严重程度相关，尤其在致死性哮喘中最为显著。过敏性和非过敏性哮喘均可发生气道重构，总体上过敏性哮喘较非过敏性哮喘气道重构相对较轻[34]，但也有相反的研究报道。
过敏性哮喘的异常免疫反应并非局限于气道，而是全身性的，特征为外周血嗜酸性粒细胞、IgE和2型细胞因子水平增高，临床上常常合并其他系统过敏性疾病。尽管过敏性哮喘为一独立的临床哮喘表型，但吸烟、肥胖、精神心理因素、社会经济地位等多种因素可明显影响或改变其免疫-炎症反应特征，而呈现明显的异质性[35]。
四、过敏性哮喘的临床特征
过敏性哮喘的临床表现与非过敏性哮喘既有相似性又存在明显差异。大多数研究发现，过敏性与非过敏性哮喘临床症状基本相似，哮喘控制水平无明显差异，哮喘严重度也大致类似。过敏性哮喘往往幼年起病[35]，常有家族史和明显的遗传倾向，常与其他过敏性疾病相关或共存，如湿疹、AR、食物及药物过敏等。其中，AR合并哮喘最为常见，且未控制的鼻炎严重影响哮喘的控制[36,37,38]。过敏性哮喘往往累及患者的一生，病程较非过敏性哮喘更长[39,40]。过敏性哮喘更易出现运动诱发的喘息[41]，因春秋季节室外过敏原花粉高发，也更易发生季节性病情加重。一项哮喘流行病学调查显示，过敏性哮喘较非过敏性哮喘肺功能下降速率相对较慢，第1秒用力呼气容积（FEV1）和FEV1/用力肺活量（FVC）显著高于非过敏性哮喘[35]，而非过敏性哮喘发生不可逆和固定性气流受限的风险更大[42]。国内一项比较过敏性和非过敏性哮喘临床特征的横断面研究亦显示，中重度哮喘在非过敏性哮喘中比例高于过敏性哮喘[42]。过敏性哮喘作为一种典型的Th2介导的疾病，诱导痰细胞学分类多显示为嗜酸性粒细胞性炎症，呼出气一氧化氮（FeNO）普遍升高[43]。这类患者通常对吸入糖皮质激素（ICS）和全身糖皮质激素（以下简称激素）的治疗反应较好[44]。过敏性哮喘的发病机制和气道炎症类型相对比较单纯，通过过敏原防护、针对炎症介质的抗炎治疗，特别是在适合的患者中开展针对病因的AIT，可显著改善症状和肺功能，减少哮喘急性发作，发展为固定性气流受限的比例较低，与其他哮喘表型相比较预后较好[45,46]。近年来研发的抗IgE、抗IL-4、IL-5单抗等靶向药物主要针对中重度哮喘，进一步改善了过敏性哮喘的预后[47]。但必须提出的是，过敏性哮喘的临床严重程度、肺功能损害和急性发作风险同样也存在异质性的特征[35]。过敏性和非过敏性哮喘临床特征的比较见表1。
过敏性哮喘实验室检查包括3部分。
（一）与哮喘诊断相关的检查
获得呼出气流受限过度变化的证据是诊断哮喘的必要步骤[6,8]。以下试验可反映可变性气流受限。
1．支气管舒张试验：
阳性标准：成人：吸入沙丁胺醇200~400 μg 10~15 min后复测FEV1增加>12%，且FEV1增加绝对值>200 ml；儿童：FEV1增加>12%。此外，规范治疗4周后肺功能明显改善、达到上述标准也支持哮喘诊断。
2．呼气峰值流量（PEF）变异率：
PEF是指用力呼气时的最高流量，可用于哮喘的诊断和病情监测。成人PEF昼夜平均变异率>10%或周变异率>20%是诊断哮喘的有力证据[49]。
3．激发试验：
包括支气管激发试验、运动激发试验和过敏原吸入支气管激发试验。
（1）支气管激发试验阳性标准：通常给予标准剂量乙酰甲胆碱或组胺吸入后，FEV1降低≥20%；若无乙酰甲胆碱或组胺激发条件，亦可吸入标准剂量蒸馏水或高渗盐水，阳性标准为FEV1降低≥15%。
（2）运动激发试验阳性标准：成人：FEV1降低>10%，且FEV1降低绝对值>200 ml；儿童：FEV1降低>12%，或者PEF降低>15%。
（3）过敏原支气管激发试验：是诊断过敏性哮喘的特异性方法。阳性标准：给予过敏原吸入后FEV1降低≥15%。过敏原激发试验有诱发哮喘急性发作的风险，不推荐在临床上常规开展，一般仅用于研究。
（二）过敏原检测
过敏原检测是判断是否为过敏性哮喘及明确过敏原的基本方法，包括体内试验和体外试验两部分。体外试验主要检测外周血总IgE和抗原sIgE。体内试验包括点刺试验、皮内试验，二者反映Ⅰ型速发性变态反应，主要针对大分子过敏原；斑贴试验反映Ⅳ型迟发型变态反应，针对小分子过敏原。
1．体内试验：
（1）皮肤点刺试验：将少量标准化的致敏原液体滴于患者前臂，再用点刺针轻轻刺入皮肤表层。目前公认皮肤点剌试验是最方便、经济、安全、有效的过敏原诊断方法。阳性反应表现为风团和红晕。其中风团的直径=（最小横径d+最大横径D）/2，d与D相互垂直。皮肤指数（SI）=风团直径/组胺直径。阳性判断标准见表2。
（2）皮内试验：过敏原一般稀释为1∶100浓度，个别效价较强的抗原可用1∶1 000或更低浓度。通常选择上臂外侧皮肤为受试区，在每一受试区用皮内针头刺入表皮浅层后进针约2~3 mm，推入试液约0.01~0.02 ml。
2．体外试验：
（1）过敏原sIgE检测：可同时检测数百种过敏原，结果稳定，不受食物和药物的影响，特异性较高，特别适用严重皮炎不能做皮试者、皮肤划痕症患者、皮肤反应差的老年人及3岁以下儿童、有用药影响、哮喘急性发作期和严重未控制哮喘、畏惧皮试者，以及需要评估过敏严重度和拟行特异性免疫治疗者。sIgE常用检测方法为荧光免疫技术（FIA）、酶联免疫吸附试验（ELISA）和免疫印迹法（western blotting）。目前临床常用的过敏原体外试验包括全定量检测系统和半定量筛查系统两大体系。全定量检测系统以Immuno CAP过敏原全定量检测系统应用最为广泛，其检测原理为荧光免疫酶联方法，其优点是结果精准，但成本较高。半定量筛查系统检测原理为免疫印迹法，该方法操作便捷，无需大型精密实验设备，成本适中，适宜在基层医院推广用于过敏原筛查。不同实验方法的测定结果应参考本实验室相应的参考值。以Phadia CAP系统为例，sIgE测定结果<0.35>0.35 kU/L为阳性；依据sIgE值分为I~Ⅵ级，Ⅰ级为0.35~0.70 kU/L，Ⅱ级为0.70~3.5 kU/L，Ⅲ级为3.5~17.5 kU/L，Ⅳ级为17.5~50 kU/L，Ⅴ级为50~100 kU/L，Ⅵ级为>100 kU/L。
（2）血清总IgE检测：血清总IgE的测定方法包括放射过敏原吸附试验（RAST，又称固相放射免疫测定）、酶联免疫吸附试验、间接血凝试验、化学发光法、电化学发光免疫测定等，其中以RAST和酶联免疫吸附试验精确度高，临床应用广泛。
血清总IgE无正常值，新生儿的总IgE低，随年龄增长而升高，10~15岁达顶峰，后又逐步下降。总IgE升高提示存在过敏的可能性，但多种疾病如免疫性疾病、选择性IgA缺乏症、感染等也可导致总IgE升高。低于下限值的所谓"正常"也不能排除过敏，需结合临床综合判定。不同检测方法的总IgE参考值存在差异。有研究显示，血清总IgE水平与哮喘严重程度及控制情况相关[50]。在进行抗IgE治疗时，总IgE是确定奥马珠单抗剂量的主要依据。
（3）过敏原sIgG：sIgG检测作为食物过敏的筛查手段，临床应用争议较大，不推荐用于哮喘过敏原的检测[51]（证据等级：A）。
（三）与哮喘气道炎症相关的检查
无创气道炎症检测近年来在临床上颇受关注，常用指标多与Th2反应和嗜酸性粒细胞炎症有关[52]。
1．诱导痰：
采用高渗或生理盐水雾化获取诱导痰标本，主要用于细胞分类计数以判断气道的炎症类型。国际上通用的诱导痰细胞计数中，嗜酸性粒细胞的正常值为<3.0%。当诱导痰细胞计数中嗜酸性粒细胞>3%时，可判定为嗜酸性粒细胞性炎症。诱导痰细胞分类技术已开展数十年，但因标本采集和细胞分类难以标准化，在临床上尚未普及，目前主要用于哮喘和咳嗽的临床研究，以及指导重度哮喘的个体化治疗。
2．FeNO：
FeNO与2型反应驱动的气道炎症，特别是与嗜酸性粒细胞性气道炎症关系密切，而非嗜酸性粒细胞性炎症FeNO水平通常不高。过敏性哮喘通常为2型炎症反应，较其他类型的哮喘，FeNO在诊断和长期管理中价值更大，值得推荐应用[53,54]（证据等级：A）。
FeNO测定的临床意义：辅助哮喘诊断与鉴别诊断、预测ICS治疗反应性、评估ICS治疗依从性、区别气道炎症类型和评估气道炎症水平、评估哮喘控制水平、预测哮喘急性发作风险及指导哮喘治疗方案调整[52]。
3．外周血嗜酸性粒细胞计数：
嗜酸性粒细胞是参与哮喘及其他过敏性疾病的主要的炎性细胞之一[55]。Meta分析表明，外周血嗜酸性粒细胞水平能较好反映气道嗜酸性粒细胞炎症状态[56]、预测长期肺功能下降的趋势[57]及成人和儿童哮喘发作的风险[58]。此外，外周血嗜酸性粒细胞还可预测针对2型炎症靶向药物如抗IL-5单抗[59]、抗IL-5受体单抗[60]、抗IL-4受体单抗[61]的治疗反应。2019 GINA指出，外周血嗜酸性粒细胞≥260/μl可作为评估抗IgE治疗疗效有效的预测因素之一[6]。但亦有研究提示，无论血嗜酸性粒细胞水平高低，过敏性哮喘患者均能从奥马珠单抗治疗中获益[62]。血嗜酸性粒细胞水平还能较好预测激素治疗反应[63]，过敏性哮喘患儿外周血嗜酸性粒细胞水平≥300/μl，提示其对ICS较为敏感[64]。有研究表明，通过口服激素，将外周血嗜酸性粒细胞数维持在200/μl以内，有助于改善哮喘控制[65]。
4．其他：
哮喘气道炎症涉及多种炎性细胞、细胞组分及炎性介质的相互作用，一些新的评估指标近年来逐渐引起关注，如尿白三烯E4（ULTE4）、骨膜蛋白（periostin）、呼出气冷凝液（EBC）分析、S-亚硝基谷胱甘肽（GSNO）、尿F2-异前列腺素（F2IsoPs）、血清精氨酸酶等，目前这些指标尚缺乏确切的证据用于临床。
1．符合GINA和我国《支气管哮喘诊治指南》的诊断标准，即存在可变性的喘息、气紧、胸闷、咳嗽等临床症状，有可变性气流受限的客观证据，并排除其他可引起哮喘样症状的疾病；
2．暴露于过敏原（主要为尘螨、花粉、霉菌和动物毛发）可诱发或加重症状；
3．过敏原皮肤点刺试验或血清sIgE检测至少对一种过敏原呈阳性反应。
需要指出的是，无过敏原检测结果不能确诊过敏性哮喘，而仅有过敏原点刺试验或血清sIgE阳性也不能诊断哮喘。
一般治疗原则包括医生和患者教育、避免环境过敏原暴露、规范化药物治疗和AIT[6,8,66,68]。
（一）医生和患者教育
对医生和患者的教育是实现过敏性哮喘有效管理的重要措施。医院、社区、专科医师、全科医师及其他医务人员应熟悉过敏性哮喘的管理知识，提高与患者的沟通技巧，建立良好的医患关系，做好患者和家属的教育。过敏性哮喘患者的教育内容主要包括：指导患者正确使用吸入装置及规律用药；传授患者过敏性哮喘的相关知识及注意事项；指导患者进行过敏性哮喘的自我管理和病情的自我监测。
（二）避免环境过敏原暴露
避免过敏原暴露是治疗过敏性哮喘的关键措施。具体的防治方法见第十三节。
（三）规范化药物治疗
治疗方案的选择与调整应根据患者病情的严重程度和控制水平（图1）。在确诊过敏性哮喘后，应尽快开始规范的控制性治疗，以达到并维持最佳疗效。控制性药物的升降级治疗应按照阶梯式方案选择。本指南仅简述要点，详细内容参照2019年GINA[6]和我国《支气管哮喘防治指南（2016年版）》[8]。
图1 基于过敏性哮喘控制水平的治疗和管理策略
1．过敏性哮喘患者初始治疗方案：
见表3。
2．过敏性哮喘患者长期维持阶梯式治疗方案：
表4。
3．治疗方案的调整：
初始治疗后2~4周需复诊，以后每1~3个月随访1次。如发生急性发作则1周内需复诊[6]（证据等级：D）。
（1）升级治疗：当目前级别的治疗方案不能控制哮喘，症状持续和/或发生急性发作，应给予升级治疗，选择更高级别的治疗方案直至达到哮喘控制为止。升级治疗前需排除和纠正下述影响哮喘控制的因素：①药物吸入方法不正确；②依从性差；③持续暴露于触发因素（如过敏原、烟草、空气污染、β受体阻滞剂或非甾体抗炎药等）；④存在合并症所致呼吸道症状及影响哮喘控制；⑤哮喘诊断错误，等。
（2）降级治疗：当哮喘症状得到控制并维持至少3个月，且肺功能恢复正常并维持稳定，可考虑降级治疗[6]（证据等级：C）。气道反应性测定和痰嗜酸性粒细胞计数可用于预测激素减量时症状失控的风险（证据等级：C）[69]。推荐的药物减量方案通常是首先减少激素用量（口服或吸入），再减少使用次数（由每日2次减至每日1次），然后再减与激素合用的控制药物如长效β2受体激动剂（LABA）或白三烯受体拮抗剂（LTRA），以最低剂量ICS维持治疗[6]（证据等级：C）。
AIT又称变应原特异性免疫治疗（allergen specific immunotherapy，ASIT），是指在明确导致过敏性疾病主要变应原的基础上，让患者反复接触逐渐增加剂量的变应原提取物（标准化变应原制剂），使机体免疫系统产生对此类变应原的耐受性，从而控制或减轻过敏症状的一种治疗方法。作为一种"对因治疗"，世界卫生组织称其为"唯一"可阻断或逆转过敏性疾病自然进程的疗法，其疗效体现在早期疗效（完成起始治疗后即显效）、持续疗效（治疗过程中疗效）、长期疗效（疗程结束后持续疗效）和预防疗效（防止由鼻炎发展至哮喘、预防出现新的过敏原）[70,71,72]。EAACI关于AIT预防过敏性疾病的指南指出，AIT治疗应该纳入哮喘治疗和管理的总体框架中[67]。AIT目前已有大量的循证医学证据，但由于临床医师和社会大众的认识不足，目前世界范围内仅有不足10%的AR或哮喘患者接受AIT。
目前AIT用于过敏性疾病的给药方式主要有皮下注射免疫治疗（subcutaneous immunotherapy，SCIT）和舌下含服免疫治疗（sublingual immunotherapy，SLIT）[73]。SCIT是传统的AIT给药途径，在过敏性疾病的治疗体系中占据重要地位。SLIT是近20年来备受关注的AIT给药途径，具有疗效好、安全性高、使用方便等优点，多数研究显示SLIT的有效性与SCIT相当，而安全性和使用方便性具有明显优势[73,74]。但也有研究认为，SLIT的短期疗效与SCIT相仿，长期疗效尚不肯定[75,76]。2014年世界变态反应组织在关于舌下免疫治疗的意见书中肯定了SLIT的临床疗效和安全性，推荐将SLIT作为一种过敏性疾病的临床早期治疗手段，其应用不需要以药物治疗失败为前提[77]（证据等级：D）。儿童哮喘国际共识（International Consensus on Pediatric Asthma，ICON）[78]亦推荐，在儿童哮喘中使用SLIT（证据等级：A）。
（一）适应证和禁忌证
1．参考我国《变应性鼻炎诊断和治疗指南》[37]、全球变态反应与哮喘欧洲协会（GA2LEN）/EAACI 2010版《AIT治疗AR和哮喘袖珍指南》[79]等，推荐过敏性哮喘AIT的适应证如下：
（1）患者的临床症状与过敏原关系密切，且无法完全避免接触过敏原；
（2）患者的临床症状是由单一或少数过敏原引起的；
（3）不愿意接受长期药物治疗的患者；
（4）药物治疗引起明显不良反应的患者。
2．过敏性哮喘AIT的禁忌证：
（1）严重未控制的哮喘（FEV1<70%）；
（2）正在使用β受体阻滞剂或血管紧张素转化酶（ACE）阻滞剂或单胺氧化酶抑制剂；
（3）合并其他严重疾病如未控制的心血管疾病[80]、活动性肺结核、患有免疫性疾病（自体免疫病、抗原抗体复合物所致的免疫病、免疫缺陷等）及恶性肿瘤；
（4）依从性差或有严重心理障碍，或无法理解治疗的风险性和局限性。
3．注意事项：
急性感染或其他疾病引起的发热（≥38.5 ℃）应在感染控制、温度正常后开始AIT。哮喘急性发作应在恢复至慢性持续期再开始AIT。至今无证据显示特异性免疫治疗有致畸作用，但在剂量增加阶段存在过敏性休克和流产等风险，因此在妊娠或计划受孕期间不主张开始特异性免疫治疗；如妊娠前已接受治疗并耐受良好，则不必中断治疗。
（二）过敏性哮喘SCIT治疗方法、不良反应监测和处理
1．标准化变应原疫苗：
美国食物与药品监督管理局标准和EAACI内部参数标准规定，每批疫苗在投入临床使用前必须与标准样品进行比较以确保产品批次间生物活性的一致性。EAACI指导文件强调所有产品的标签需以质量单位（μg/ml）注明其主要致敏蛋白的含量，制造商应按照世界卫生组织的要求来制定每次注射的维持剂量[81]。
2．注射方法：
注射部位一般选择上臂远端1/3的外侧和前臂中1/3的背侧缓慢进针，建议左右臂轮流注射，注意不要直接注入血管。
3．治疗方案和注射剂量：
SCIT分为起始阶段（剂量累加）和剂量维持阶段。根据剂量累加方式的不同，可将SCIT分为常规治疗方案、集群治疗方案和冲击治疗方案[82]。起始阶段的方案制订要综合考虑患者临床症状控制程度、有无合并症、治疗反应、注射间隔的时间、环境控制及季节性变应原暴露的情况，是尽快达到最大维持剂量和保证最高的安全性之间的折衷方案。剂量维持阶段：最佳维持剂量是指获得最佳临床效果同时无任何严重不良反应的个体化剂量。针对过敏性哮喘，一般采用常规治疗方案（证据等级：D），集群治疗的利弊尚不肯定，不推荐冲击治疗[83,84]。目前我国临床上应用的SCIT制剂仅有屋尘螨变应原制剂，现有两个品种（商品名安脱达和商品名阿罗格），具体使用方法参见产品说明书。
4．疗程：
SCIT的疗程目前缺乏足够的循证医学证据，EAACI和AAAAI推荐的治疗周期为3~5年[67,71]。除非出现了不可耐受的不良反应或诱发哮喘急性发作，或通过全面的评估确认治疗无效，不可随意中断治疗。
5．SCIT的不良反应和风险管理建议[67]：
ACIT必须在经过认证的治疗中心，由经过严格培训的医生和护士实施。必须制订发生不良反应的救治预案，配置抢救设备和药品。世界变态反应组织专家组制定了一个SCIT不良反应五级分类系统，每个级别根据涉及的器官系统和严重程度而定[78]，见表5，不良反应严重时，成年患者可能有濒死感，而儿童发生严重过敏反应很少表现出濒死感，其异常的行为变化可能是全身过敏反应的前兆，如变得非常安静或易怒和暴躁。
6．SCIT不良反应处理原则：
不论是局部还是全身副反应均应予以重视并及时处理，同时分析发生不良反应的原因。大多数全身反应发生于剂量递增阶段的后期，越接近最大耐受量，发生不良反应的可能性越大。不良反应的处理见表6。
（三）SLIT治疗方法、不良反应监测和处理
1．SLIT变应原制剂剂型：
全球使用SLIT的剂型有滴剂和片剂两种。国内目前可供临床使用的舌下含服标准化变应原制剂仅有粉尘螨滴剂一种（商品名畅迪），具体使用方法参见产品说明书。
2．SLIT风险管理建议[67]：
（1）接受SLIT治疗的患者应在受过训练的专业人员监护下治疗，在接受第一个治疗剂量后观察至少30 min，并评估SLIT治疗前后症状和PEF的变化，以便做出是否治疗需要调整剂量或继续进行；
（2）备用抗组胺药或吸入型β2受体激动剂；
（3）教育患者仔细阅读药物使用说明，患者应告知医生是否使用其他药物、是否有其他并存疾病、既往是否发生过敏反应及其类型；
（4）出现口腔炎症、口腔溃疡、扁平苔藓或需要拔牙等情况时，须临时终止SLIT治疗；
（5）由受过训练的专业人员随访患者，评估治疗反应和监测安全性。
3．SLIT不良反应及处理原则：
SLIT不良反应见于首次用药和剂量递增期间，多为局部反应，可在给药早期（<30 min）或延迟发生。主要发生在口腔，表现为瘙痒感和肿胀，一般出现在用药后30 min内。其次是胃肠道反应，如胃痛、恶心和腹泻等。一部分患者出现这类情况可能与剂量有关，减量后症状消失[85]。世界变态反应组织将SLIT局部不良反应分为3级[78]，见表7。
一般不良反应可参照表6处理。如出现过敏性休克，必须按照严重过敏反应抢救医疗常规进行处理。
（四）AIT疗效评估
AIT治疗过敏性哮喘的疗效包括近期疗效和远期疗效。近期疗效即评估哮喘的控制水平，临床上多采用症状视觉模拟评分法（VAS）、症状药物评分、哮喘控制问卷（asthma control questionnaire，ACQ）、哮喘生活质量问卷（asthma quality of life questionnaire，AQLQ）等进行疗效评价，VAS和ACQ最常用。远期疗效需评估哮喘急性发作的风险及肺功能下降的趋势[86]。
抗炎、抗过敏药物具有稳定细胞膜减少炎性介质释放、拮抗炎性介质及受体等药理活性，因而有抗炎、抗过敏作用，临床上主要作为过敏性哮喘患者常规治疗效果不佳的辅助治疗，尤其适用于伴有AR、过敏性皮肤疾病的患者。
1．白三烯调节剂：
可减轻哮喘患者气道炎症、缓解气流受限、降低气道高反应性[87]，可单独用于轻度哮喘的维持治疗，也可作为辅助治疗用于控制中重度哮喘[88]，尤其适用于过敏性哮喘合并鼻炎患者（证据等级：A）。白三烯调节剂应用于临床的主要为白三烯受体拮抗剂，包括孟鲁司特、扎鲁司特和普仑司特。孟鲁司特应用最为广泛，口服10 mg/次，1次/d。夜间症状明显的哮喘患者睡前服用，过敏性鼻炎患者可根据自身情况在需要时服用。孟鲁司特安全性好，不良反应少见。
2．抗组胺药物：
单独使用抗组胺药物对哮喘无明确的疗效，推荐作为辅助用药。有研究证实，抗组胺类药物能改善哮喘症状、减少β2受体激动剂的使用、改善肺功能，并与白三烯受体拮抗剂有协同作用[89]（证据等级：D）。第1代药物如扑尔敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪等，由于其镇静与中枢抑制作用，不适宜作为哮喘长期控制药物。第2代药物如氯雷他定、阿斯咪唑、特非那定等中枢神经系统副作用较第一代药物减少，但阿斯咪唑、特非那定有少见的严重心脏毒性，可引起心律失常。第3代药物如地氯雷他定、左旋西替利嗪等副作用明显减少。临床常用氯雷他定、地氯雷他定及左旋西替利嗪，均为口服剂型，1片/次，1次/d。
3．甲磺司特：
是一种选择性Th2细胞因子抑制剂，通过抑制IL-4、IL-5的产生和IgE的合成，减少嗜酸性粒细胞浸润，减轻气道高反应性，在激素依赖的哮喘患者中可改善肺功能和临床症状，并可协助激素减量[90]，适用于过敏性哮喘、AR、特应性皮炎的辅助治疗。日本2017年成人哮喘指南推荐，其可用于所有哮喘治疗级别的辅助治疗[66]。用法：颗粒剂，每次100 mg，3次/d。甲磺司特已在我国临床上应用数年，但尚需总结高质量的循证医学证据。
4．色甘酸钠：
能稳定肥大细胞的细胞膜及阻止其脱颗粒，抑制组胺、5-羟色胺、白三烯等过敏反应介质的释放，主要用于预防哮喘急性发作。色甘酸钠需在发病季节前2~3周提前用药。用法：气雾吸入，3.5~7 mg/次，3~4次/d；胶囊干粉剂吸入，20 mg/次，4~6次/d。
重组人源化抗IgE单克隆抗体如奥马珠单抗（omalizumab）是哮喘领域的第一个靶向治疗药物，目前在全球已上市十余年，迄今已有超过16万哮喘患者的使用经验。奥马珠单抗通过与IgE的特定区域特异性结合，形成以异三聚体为主的复合物，剂量依赖性降低游离IgE水平，同时抑制IgE与效应细胞（肥大细胞、嗜碱性粒细胞）表面的高亲和力受体FcεRI的结合，减少炎性细胞激活（如肥大细胞的脱颗粒）及多种炎性介质释放，从而阻断诱发过敏性哮喘发作的炎症级联反应。奥马珠单抗还可下调FcεRI受体表达，降低游离IgE浓度。通过抑制肥大细胞释放的炎性介质，奥马珠单抗还可减少炎性细胞（尤其是嗜酸性粒细胞）在气道的募集；通过减少气道网状基底膜增厚，延缓气道重构和肺功能的恶化[47]。
奥马珠单抗在成人和12岁以上青少年过敏性哮喘中的应用已有大量的循证医学证据。国外多项Ⅲ期临床研究结果显示，中重度哮喘患者在已接受ICS治疗的基础上使用奥马珠单抗治疗28~52周后，哮喘急性发作显著减少，哮喘症状有效改善，急诊和住院率降低；还可减少ICS剂量、减少口服激素和急救药物使用。我国Ⅲ期临床研究结果显示，对中高剂量ICS/LABA（GINA第4级）治疗后部分控制或未控制的过敏性重症哮喘患者，使用奥马珠单抗治疗24周后肺功能、哮喘症状及生活质量等得到显著改善[91]。对儿童哮喘，多项随机对照研究结果表明，在ICS基础上使用奥马珠单抗可减少中重度过敏性哮喘儿童（6~12岁）的急性发作和季节性发作频率，改善哮喘症状[92,93]。真实世界研究结果亦提示，在常规治疗（ICS/LABA）基础上联合奥马珠单抗可同样获益，并可帮助患儿减少或停用口服激素，降低住院率和急诊率[94]。一项双盲、随机、安慰剂对照研究，纳入334例6~12岁中重度过敏性哮喘患儿，结果显示，奥马珠单抗组ICS成功减量和完全撤除ICS的哮喘患儿比例显著高于安慰剂组[95]。目前奥马珠单抗已获批可用于6岁及以上经ICS/LABA治疗后仍不能有效控制的中至重度持续性过敏性哮喘。
（一）奥马珠单抗的适应证和用法用量
1．适应证：
根据我国国情，建议抗IgE治疗适用对象的筛选流程如下（图2）。
注：a特异性IgE包括吸入或食物过敏原单项和混合项检测
图2 抗IgE治疗过敏性哮喘人群筛选流程图
（1）确诊中重度哮喘：符合中国《支气管哮喘防治指南（2016年版）》[8]诊断标准的成人（≥18岁）或青少年（12~18岁）以及符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016版）》诊断标准的儿童（6~12岁）[96]的中重度哮喘患者。对明确诊断为过敏性哮喘、血清IgE明显升高并排除其他引起IgE升高的疾病、合并其他过敏性疾病如AR、荨麻疹的患者，若需求强烈、经济条件许可，其适应证可放宽至第3级治疗（证据等级：D）。
（2）检测过敏原或过敏状态：通过皮肤点刺试验或sIgE检测确诊患者的过敏状态。
2．禁忌证：
（1）对奥马珠单抗活性成分或其他任何辅料有过敏反应的患者（其活性成分为奥马珠单抗；辅料包括蔗糖、L-组氨酸、L-盐酸组氨酸一水合物和聚山梨酯20）；
（2）处于哮喘急性发作期、急性感染期。
3．用法用量：
总IgE水平是计算患者用药剂量的基础，根据患者治疗前测定的血清总IgE（IU/ml）水平和体重（kg），根据产品说明书推荐的剂量表确定奥马珠单抗合适的给药剂量和给药频率（每2周或4周给药1次）。每次给药剂量为75~600 mg，若剂量≤150 mg，则于一个部位皮下注射；若剂量>150 mg，则按需分1~4个部位分别皮下注射。奥马珠单抗每次给药的最大推荐剂量为600 mg，每2周1次。我国批准的奥马珠单抗说明书中，用于计算剂量的患者基线血清总IgE水平为30~1 500 IU/ml。对总IgE<30>1 500 IU/ml者，尚未获得推荐给药剂量数据，不建议使用奥马珠单抗。具体用药剂量见产品说明书。
（二）注意事项
奥马珠单抗应冷藏保存（2~8 ℃），脱离冷链条件的药品应于8 h内注射，若不能及时注射，不能重新冷藏保存。制备奥马珠单抗皮下注射液的操作步骤应严格遵循药品说明书。注射部位一般选择上臂三角肌区，如果因特殊原因不能在三角肌区注射，也可在大腿部注射给药。应在具备留观条件和抢救过敏性休克相关医疗设施的医疗机构进行注射。注射人员须为经过培训的医生或护士。注射后应密切观察是否有过敏反应的发生，推荐前3次注射后观察2 h，后续注射则观察30 min[47]。
（三）疗程
奥马珠单抗治疗应至少使用12~16周以判断其有效性。治疗16周后应根据总体哮喘控制效果判断是否继续应用奥马珠单抗，如若无显著改善，则不应继续使用；如出现显著改善，应继续进行奥马珠单抗治疗。若哮喘控制良好，可延长给药间期或逐渐停药；若哮喘症状加重应重复使用。治疗期间无需重新监测IgE水平调整奥马珠单抗的剂量。如有条件，检测血清游离IgE可作为判断疗效的指标。当治疗中断时间<1年时，可按之前计算的剂量和注射频率继续治疗；当治疗中断时间≥1年时，应重新检测血清总IgE水平以确定给药剂量。此外，当患者体重发生显著改变时，应调整给药剂量。
在使用奥马珠单抗治疗后，患者不能立即突然停用全身性激素或ICS。在经过足够疗程的奥马珠单抗治疗后，应根据前述的一般治疗原则并评估哮喘控制水平以决定是否降级治疗。
（四）安全性
奥马珠单抗的总体安全性良好，常见不良反应为发热、头痛、注射部位疼痛、肿胀、红斑、瘙痒，大多数为轻~中度，且多为一过性。汇总临床研究数据显示，不良事件发生率与对照组相当[97]。奥马珠单抗治疗后过敏反应如支气管痉挛、低血压、晕厥、荨麻疹和/或喉头或舌头血管性水肿罕见[47]，且70%发生于奥马珠单抗治疗后2 h内[98]。
（五）抗IgE和AIT的联合应用
2015年EAACI、AAAAI、美国过敏哮喘与免疫学院（ACAAI）制定的过敏原免疫疗法国际共识[71]指出，AIT起效较慢，治疗周期长，且患者依从性差，因此临床应用受到一定局限。临床研究显示，对无法耐受免疫治疗的重度未控制哮喘患者，奥马珠单抗预治疗可帮助患者成功启动免疫治疗。在剂量递增期，奥马珠单抗联合免疫治疗使更多患者达到目标维持剂量；在剂量维持期，奥马珠单抗联合免疫治疗显著提高脱敏效果，显著改善哮喘症状和伴随的眼结膜炎、鼻炎症状[99]。在中度持续性未控制过敏性哮喘患者进行的一项多中心随机对照研究显示，奥马珠单抗联合免疫治疗显著减少全身过敏反应[100]。总体而言，奥马珠单抗联合AIT可缩短起效时间和AIT达到维持剂量的时间，减少AIT、特别是集群治疗和冲击治疗的不良反应，有可能强化AIT的疗效，缩短AIT的疗程（证据等级：B）。2017年EAACI制定的变应性免疫治疗指南指出，如果在AIT剂量递增期间反复发生全身不良反应，推荐使用奥马珠单抗进行预治疗[67]。通常是在AIT启动之前的4~8周先使用奥玛珠单抗治疗，在启动AIT治疗后，奥玛珠单抗至少应与AIT重叠治疗8周[99]。
单克隆抗体（如抗IL-5单抗、抗IL-4单抗、抗IL-13单抗或抗IL-5Rα单抗等）可与Th2产生的相应细胞因子或与效应细胞表面受体结合，阻断哮喘气道炎症的级联反应，减少重度哮喘患者的急性发作次数，减少全身激素用量，主要适应证为接受了规范的治疗和管理，仍不能达到和维持良好控制的患者。这类细胞因子抗体主要针对重度嗜酸性粒细胞性哮喘，而不论是否属于过敏性哮喘。抗IL-5单抗（美泊利单抗，mepolizumab）是首个用于临床治疗哮喘的抗细胞因子靶向药物，已于2015年在美国上市[101]。瑞利珠单抗（reslizumab）其作用机制和临床疗效与美泊利单抗类似，亦适用于血嗜酸性粒细胞计数升高且大剂量ICS或两种以上控制性药物治疗仍控制不佳的哮喘患者[102]。benralizumab除了与IL-5Rα结合外，还可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用减少嗜酸性粒细胞数量[103]。IL-4/IL-13受体单抗dupilumab在临床或临床前研究中观察到，对重度嗜酸性粒细胞性哮喘有较好的疗效[104,105]。目前mepolizumab、benralizumab、dupilumab正在我国进行注册临床试验，上市后仍需积累更多的关于适应证、疗效和安全性的临床资料。
（一）AR/变应性鼻炎与哮喘
AR与哮喘是存在于气道不同部位的性质相似的炎症性疾病。国外流行病学调查显示，半数以上的哮喘患者患有AR[106,107]，10%~40%的AR患者同时患有哮喘[108,109]。我国哮喘患者合并AR的比例为59.5%~69.9%[38]。大多数AR先于哮喘发作，AR是哮喘发病的危险因素[110]。AR与哮喘间相互联系、相互影响，哮喘合并AR的患者较单一疾患的患者更难以治疗，AR未控制会影响哮喘的控制水平。临床医生（包括呼吸科、耳鼻咽喉科及变态反应科医生）应本着"同一气道，同一疾病"的原则，对哮喘和AR应进行联合治疗和管理[111]。
1．激素：
局部使用激素是治疗过敏性哮喘和鼻炎的基本药物。对哮喘合并AR者，采用鼻用激素治疗鼻炎，不仅可以改善鼻炎症状，也可改善部分哮喘相关指标，减少急性发作风险[112]。鼻用激素联合第2代口服抗组胺药治疗可进一步降低哮喘患者急诊和住院治疗的风险[113]。
2．LTRA：
LTRA通过口服途径给药，可同时兼顾上下气道，且服用方便，耐受性好，尤其适用于过敏性哮喘伴鼻炎的治疗。对鼻用激素治疗后鼻部症状（主要是鼻塞）未得到良好控制的中重度AR患者，推荐联合应用白三烯受体拮抗剂[37,114,115]（证据等级：A）。
3．抗IgE治疗：
有研究证实，奥马珠单抗可减少AR伴哮喘患者的哮喘急性发作，改善生活质量[116]。对诊断明确的由IgE引发的AR合并哮喘，当对最佳药物治疗和避免接触过敏原反应不佳时，推荐采用IgE单克隆抗体治疗（证据等级：A）。
4．AIT：
对哮喘合并AR患者，建议采用皮下（证据等级：B）或舌下（证据等级：C）免疫治疗，可同时改善哮喘和鼻炎症状。
（二）食物过敏症与哮喘
对疑似食物过敏的哮喘患者应进行专科过敏评估，进行皮肤点刺试验、血清sIgE检测等过敏原测试，必要时在严密监视下进行食物激发试验。对确认有食物过敏的哮喘患者，应采取适当的食物规避策略，同时建议患者随身携带肾上腺素注射装置（证据等级：A）；要确保食物过敏患者的哮喘得到很好的控制，并定期进行检查评估[117]。对食物过敏频繁发作或有严重发作的高危人群，推荐抗IgE单抗与食物口服脱敏治疗[118]（证据等级：B）。
（三）特应性皮炎/湿疹的治疗
特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）和变应性湿疹（atopic eczema）属同一类疾病，多数患者有特应性体质，常与过敏性哮喘伴随存在。特应性皮炎的治疗对减轻过敏性哮喘患者的症状、缓解其情绪障碍及提高生活质量有重要意义。特异性皮炎的处理包括患者教育、基础治疗和药物治疗。
1．局部药物治疗：
局部外用激素是特应性皮炎一线抗炎药物，分为弱效、中效、强效、超强效四级。急性期初始治疗时应用强效或超强效制剂，以快速控制炎症，每日用药2次。病情控制后应逐渐过渡到维持治疗，应用中弱效激素或钙调磷酸酶抑制剂，每周使用2~3次，局部激素可安全使用至少20周[119,120]（证据等级：A）。局部外用钙调磷酸酶抑制剂包括他克莫司软膏和吡美莫司乳膏，多用于面颈部、肛门和生殖器等皮肤敏感部位[121]（证据等级：A）。当有明确的细菌、病毒或真菌感染时，可使用相应的抗微生物治疗。
2．全身性治疗：
对严重的特应性皮炎成人患者，可短期（不超过1周）口服激素治疗[119,120]。在慢性、严重的特应性皮炎中可使用环孢素A治疗，但需密切监测不良反应[119,120,122]（证据等级：A）。对成人重度特应性皮炎，当环孢素无效或有禁忌证时，可使用硫唑嘌呤或麦考酚酸酯（MMF）或甲氨蝶呤[123,124]。可试用口服抗组胺药缓解瘙痒症状[125]，无足够的证据证明白三烯受体调节剂对特应性皮炎有明确的疗效[126]。
有明确致敏原的过敏性哮喘合并特应性皮炎患者，进行AIT治疗效果良好（证据等级：B）。标准治疗效果不佳的特应性皮炎患者，有条件时可使用抗IL-4/13单抗（dupilumab）、美泊利单抗[127]（证据等级：B）单独治疗或联合外用激素[128]（证据等级：A）。
哮喘是儿童时期最常见的慢性气道疾病，其症状具有以下特征：诱因多样性、反复发作性、时间节律性、季节性、可逆性。儿童哮喘的诊断标准参见中华医学会儿科学分会呼吸学组制定的《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）》[96]。
儿童哮喘多起始于3岁前，从≤6岁的喘息儿童中识别出可能发展为持续性哮喘的患儿，并进行早期有效干预甚为必要[129]（证据等级：C），但目前尚无特异性的检测方法和指标能够作为学龄前喘息儿童确诊哮喘的依据。因此对临床表现不典型者，主要依据症状发作的频度、严重程度及是否存在哮喘发病的危险因素，评估患儿发展为持续性哮喘的可能性，从而判断是否需要启动长期控制治疗，并依据治疗反应进一步支持或排除哮喘的诊断。6岁以上儿童可进行肺功能、FeNO等检测进一步明确哮喘诊断。鉴别诊断应注意排除气道畸形、血管畸形、喉软骨发育不良、肺间质性疾病、气道异物、胃食管反流等非哮喘性疾病[130,131]。
儿童哮喘的治疗需要建立在医护人员和患儿家庭良好的伙伴关系基础上，通过规范的治疗和管理，绝大多数儿童可获得良好控制。吸入疗法仍然是治疗儿童哮喘的主要给药方法，要获得最佳治疗效果，选择合适的吸入装置、反复教授使用方法非常重要，对低龄患儿，通过带单向活瓣的储雾罐使用压力定量吸入剂亦可取得很好的效果。ICS是首选的控制性药物，儿童哮喘升级治疗主要以增加ICS剂量为主，也可选择低剂量ICS联合白三烯受体拮抗剂，不同于成人首选ICS联合LABA[96]。长期吸入低~中等剂量ICS是安全的，更高剂量的ICS可能对下丘脑-垂体-肾上腺轴有一定程度的抑制，在一段时期可能影响生长发育，但最终的身高与安慰剂相比无显著差异[132]（证据等级：A）。白三烯受体拮抗剂可减少2~5岁患儿病毒诱发的喘息次数，也可单独应用于轻度持续哮喘的治疗或预防运动诱发性支气管痉挛，尤其适用于无法应用或不愿使用ICS或伴变应性鼻炎的患儿，但总体效果不如ICS[133]（证据等级：A）。12岁及以上患儿可按成人哮喘治疗方案。
需要仔细评估和监测儿童的吸入技术及对治疗的依从性，评价环境因素的控制及复核哮喘的诊断。无论是否属于过敏性哮喘，环境控制均是儿童哮喘长期管理的重要内容，哮喘儿童更应避免烟草暴露，预防呼吸道病毒感染。AIT的适应证与成人基本相同，对儿童哮喘，AIT能减少患儿用药，预防出现新的变应原过敏[134]，亦有可能恢复免疫系统的平衡，从而改变哮喘的自然病程和长期转归，对儿童过敏性哮喘较成人更具优势[135]。皮下注射脱敏治疗一般适用于5岁以上儿童，舌下免疫治疗在5岁以下低龄儿童中的安全性已得到证实。
（一）常见吸入性过敏原的避免措施
吸入性过敏原在环境中无处不在，难以完全避免，但可以通过一定的措施减少环境中吸入性过敏原的浓度，从而避免或减轻过敏症状的发生。具体的避免措施见表8。
（二）食入因素
对于食入性过敏原常见种类及防治方法见"食入性过敏"相关章节。
过敏性哮喘主要由患者遗传因素与环境因素共同作用所致。这种相互作用可发生在生命过程的各个时期。已有的研究结果显示，多种因素与过敏性哮喘密切相关，预防或控制这些因素对过敏性哮喘的发生、发展、转归均能起一定的作用。
（一）一级预防措施
主要是控制过敏性哮喘的危险因素，预防哮喘的发生。
1．饮食与营养：
（1）孕期饮食：无确切证据表明在孕期摄入何种特定的食物会增加子代患过敏性哮喘的风险。相反，一些生育前队列研究发现，孕妇摄入常见过敏性食物（如花生、牛奶、小麦等）与其子代的过敏和哮喘减少有关[137]。在丹麦完成的关于孕期摄入花生、树坚果和/或鱼与其子代患哮喘风险的大样本出生队列研究中也得到了类似结果[138,139]。因此对无食物过敏的孕妇而言，在孕期不建议进行特别的饮食限制或添加[140]（证据等级：A）。
（2）母亲肥胖或超重：孕期母亲肥胖和体重增加会增加子代患哮喘或喘息的风险[141]（证据等级：A）。但目前尚无孕期控制体重的具体建议。
（3）母乳喂养：母乳喂养能减少婴幼儿喘息的发生，对预防哮喘有一定作用，但可能无法预防哮喘的进展，甚至有相反的研究结果，但综合考虑母乳喂养的诸多受益，仍应鼓励母乳喂养[142]（证据等级：A）。
（4）维生素D：孕妇是否需要补充维生素D预防哮喘尚有争议，但对队列、病例对照和横断面研究的Meta分析提示，孕期进食富含维生素D和维生素E的食物，可减少儿童喘息的发生[143]（证据等级：A）。
（5）鱼油和长链多不饱和脂肪酸：一项系统综述显示，孕妇摄入鱼类或长链多不饱和脂肪酸与儿童的哮喘、喘息和过敏无关[144]。但同期丹麦一项妊娠期妇女服用鱼油与后代喘息或哮喘关系的随机对照研究发现，妊娠后期母亲服用高剂量的鱼油可降低学龄前儿童喘息或哮喘的发病率[145]。
（6）益生菌/益生元：目前无足够证据推荐益生菌可用于过敏性疾病（哮喘、AR等）的预防[146]（证据等级：A）。但有研究显示，婴儿补充益生元可能会减少反复喘息的风险，亦可能降低食物过敏的发生率。应注意部分婴儿可能对益生菌中的添加剂过敏。建议为不完全母乳喂养的婴儿使用益生元补充剂，而对完全母乳喂养的婴儿则不必使用益生元补充剂，但这两项建议的证据并不充分[147]（证据等级：D）。
2．气传过敏原：
屋尘螨的暴露及致敏与哮喘发生的相关性已非常明确，但动物过敏原与哮喘发病的关系比较复杂。有研究发现，接触宠物过敏原将导致哮喘和喘息风险增加[148]。亦有研究提示，接触宠物可减少过敏风险[149]。一项汇总分析，纳入欧洲11个出生队列的22 000名学龄儿童，调查家庭中早期接触宠物是否会导致儿童学龄期哮喘，结果显示，家庭中早期接触宠物与儿童哮喘发病率升高或降低无特定关系[150]。对有哮喘风险的儿童，环境潮湿、霉菌和霉菌气味均会增加患哮喘的风险[151]（证据等级：A）。队列研究、随机对照研究和Meta分析均证实，针对减少单一过敏原接触的干预措施并不能显著影响哮喘的进展，但多层面措施的干预会降低5岁以下儿童患哮喘的风险[152,153,154] （证据等级：A）。
3．吸烟及环境污染：
孕妇产前烟草暴露显著增加年幼儿患哮喘风险，而产后母亲吸烟与年长儿的哮喘发生相关[155]。暴露在室外污染物中，如住在交通主干道附近也会增加患哮喘的风险[156]（证据等级：A）。
4．药物：
（1）抗生素：尽管尚未有定论，但多数研究显示孕期和婴幼儿期使用抗生素与哮喘患病风险增高有关[157,158]（证据等级：B）。
（2）非甾体抗炎药：使用对乙酰氨基酚与成人和儿童哮喘相关[159]（证据等级：A），而孕妇使用对乙酰氨基酚可导致其子代罹患哮喘风险增加[160]（证据等级：A）。
5．微生物感染：
过敏性疾病发病率增高与感染性疾病减少有关[161]（证据等级：A）。生活在农场的儿童患哮喘的风险较非农场者低，生活在农村的儿童哮喘患病率也显著低于城市儿童，且可能与乡村环境中多种微生物和内毒素的暴露有关[162,163]。Meta分析显示，剖宫产儿童的哮喘患病率明显高于自然分娩儿童，可能与不同分娩方式导致婴儿肠道菌群差异有关[164]（证据等级：A）。另一方面，呼吸道合胞病毒的感染与随后发生的婴幼儿喘息有关[165]（证据等级：B）。
6．患过敏性疾病父母是否接受AIT：
波兰一项调查有过敏性疾病的父母接受AIT是否影响子代过敏性疾病患病率的回顾性队列研究发现，生育前男女任何一人或两人均接受AIT后，其子女患哮喘及其他过敏性疾病的患病率比未接受AIT者的子女明显降低[166]（证据等级：B）。
（二）二级预防措施
主要是早发现、早诊断和早治疗，以早期阻止病程进展或延缓疾病发展。
1．其他过敏性疾病的干预：
如前所述，AR是发生过敏性哮喘及哮喘急性发作的独立危险因素，针对AR的特异性免疫治疗可显著减少由AR进展为哮喘的风险[36]（证据等级：A）。过敏性哮喘患者绝大多数共患AR，针对AR的治疗（AIT及鼻用激素）可显著降低哮喘急性发作的频率[36]（证据等级：A）。特应性皮炎也是哮喘的主要危险因素之一，婴幼儿期患特应性皮炎者，其儿童期、青少年期及成人期患AR和哮喘的风险显著增高[167,168]（证据等级：A）。针对特应性皮炎的治疗可显著降低其后续出现AR及哮喘的风险[169,170]（证据等级：A）。
2．阻止哮喘患者由单一尘螨过敏向多重过敏发展：
针对单一尘螨过敏哮喘患者的特异性免疫治疗可显著降低对其他物质过敏的风险，即由单一过敏原发展为多重过敏的风险，从而降低触发哮喘发作的风险[171,172]（证据等级：B）。
（三）三级预防措施
主要是预防过敏性哮喘的急性发作、延缓并发症的出现、降低致残率和病死率，改善患者的生存质量。
1．避免过敏原的再暴露：
对已致敏的患者而言，避免对已知过敏原的再暴露有利于减轻症状，预防过敏性哮喘的发作[173,174]（证据等级：B），但对室内过敏原的防控措施并未显示出有预防发作的作用[175]。一些常见过敏原的防控措施参见本指南相关部分。
2．预防过敏性哮喘的急性发作：
对屋尘螨过敏的过敏性哮喘合并AR的患者，给予SLIT可显著降低过敏性哮喘中重度急性发作的频率[46]（证据等级：B）。
3．控制过敏性哮喘的急性发作：
包括患者自我管理知识培训、长期ICS、正确掌握吸入技术、控制合并症、预防呼吸道感染等，均有助于提高哮喘控制水平，延缓并发症出现、降低致残率和病死率，改善患者生存质量。具体措施参见本指南相关部分。
撰写人员名单（按姓氏汉语拼音排序）：常春（北京大学第三医院呼吸与危重症医学科）；郭胤仕（上海交通大学医学院附属仁济医院变态反应科）；郝创利（苏州大学附属儿童医院呼吸科）；黄茂（南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院呼吸与危重症医学科）；李靖（广州医科大学 广州呼吸健康研究院变态反应科）；刘春涛（四川大学华西医院呼吸与危重症医学科）；苏楠（中日友好医院呼吸与危重症医学科）；邵洁（上海交通大学医学院附属瑞金医院儿科）；汤葳（上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科）；王刚（四川大学华西医院呼吸与危重症医学科）；姚欣（南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院呼吸与危重症医学科）；谢敏（华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科）；张焕萍（山西医科大学第一医院呼吸与危重症医学科）；赵海金（南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科）；赵丽敏（河南省人民医院呼吸与危重症医学科）；周新（上海交通大学附属第一医院 上海市第一人民医院呼吸与危重症医学科）
审稿专家名单（排名不分先后）：尹佳（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院变态反应科）；王良录（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院变态反应科）；林江涛（中日友好医院呼吸与危重症医学科）；沈华浩（浙江大学附属第二医院呼吸与危重症医学科）；王长征（陆军军医大学第二医院呼吸与危重症医学科）；蔡绍曦（南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科）；孙永昌（北京大学第三医院呼吸与危重症医学科）；许文兵（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院呼吸与危重症医学科）；万欢英（上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科）；董亮（山东大学齐鲁医院呼吸与危重症医学科）；张旻（上海交通大学附属第一医院 上海市第一人民医院呼吸与危重症医学科）
参考文献（略）