学术窗丨我校窦晓兵教授团队在Frontiers in Pharmacology上发表研究论文

近期，我校生命科学学院窦晓兵教授团队在Frontiers in Pharmacology（中科院医学2区）上发表了题为“Activation of the AMPK-SIRT1 pathway contributes to protective effects of Salvianolic acid A against lipotoxicity in hepatocytes and NAFLD in mice”的研究论文，该文以传统中药丹参的主要活性成分丹酚酸A（Salvianolic Acid A, Sal A）为研究对象，首次揭示了Sal A激活AMPK-SIRT1信号通路减轻肝细胞脂毒性，从而改善非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）小鼠肝脏脂肪蓄积和肝细胞损伤的分子机制。我校基础医学院李松涛教授为该论文第一作者，窦晓兵教授为通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金“杰出青年基金”和国家中医药管理局“脂代谢研究三级实验室”的资助和支持。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）作为一种全球性慢性肝脏疾病，引起学者们的广泛关注，然而目前临床上用于NAFLD的治疗方式和药物选择有限，尚未建立最佳的临床用药方法，因此如何有效防治NAFLD成为临床医学需要迫切解决的问题。近年来，根据NAFLD发病机制中的关键蛋白靶点来筛选安全、高效、低毒的小分子药物已经成为当今防治脂肪肝药物研发的重要方向。窦晓兵教授团队之前报道过中药丹参提取物具有明确的保肝作用，而Sal A是一种从丹参中分离出来的活性成分，有研究表明其可以通过改善肝脏炎症和脂质蓄积减轻高脂高糖饮食（HFCD）诱导的NAFLD症状。但其确切分子机制和靶点尚未阐明。

窦晓兵教授团队通过本项目研究发现：在体内小鼠实验中，Sal A可以显著降低NAFLD模型小鼠体重及脂肪含量，通过进一步检测发现Sal A可以降低NAFLD小鼠血浆中甘油三酯、胆固醇等血脂含量和谷丙转氨酶水平；进一步体外细胞实验研究表明Sal A预处理能够显著改善棕榈酸诱导的肝细胞死亡。接下来从体内外两方面对Sal A的作用机制进行研究，发现Sal A以剂量依赖性的方式激活AMPK磷酸化，并利用基因沉默技术证实Sal A通过AMPK-SIRT1信号通路减轻肝脏脂毒性防治非酒精性脂肪性肝病。本研究针对Sal A对肝细胞的保护作用提出了一种新的机制，有助于完善中药丹参及其有效成分Sal A的药效作用机制，并为临床上治疗NAFLD和其他代谢性疾病提供新的思路。

此外，窦晓兵教授团队之前首次报道SIRT3是自噬的负调节因子，由饱和脂肪酸诱导的SIRT3激活会导致肝细胞脂毒性的产生，提示抑制SIRT3活化是治疗NAFLD及其他代谢紊乱疾病的潜在治疗方案。该团队的另一项研究还证实了肝脏中VLDLR表达的上调在酒精性肝病（ALD）的发生和进展中起着至关重要的作用。通过体内外实验均发现长期酒精暴露后，机体氧化应激增强，肝细胞中的Nrf2通路被激活，在诱导VLDLR上调中发挥关键作用，参与ALD发病机制。这一发现为肝脏VLDLR可能是治疗ALD的一个潜在治疗靶点提供证据，为ALD治疗提供新思路，对开发治疗ALD的新药及疾病防治具有重要意义。目前，这2项研究成果已发表在国际著名肝脏病学杂志HEPATOLOGY（中科院医学1区，TOP期刊）上。

该团队李松涛教授及宋振远教授担任了Frontiers in Pharmacology杂志（中科院医学2区）的客座主编一职，负责为杂志专刊定题，征集有关酒精性肝病的发病机制、酒精性肝病治疗的新型分子靶点、基于组学技术研究酒精性肝病、使用植物来源和结构明确的天然单体化合物预防和治疗酒精性肝病及使用营养素预防和治疗酒精性疾病等研究内容的优质稿件。此举联合学界同仁共同促进本学科领域的积极研讨，加强与各学科领域研究人员的合作，使该团队的研究方向得到更多的关注与肯定，为酒精性肝病的防治作出一份贡献。

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来源：分子医学研究所

责编：周敏添、余婕

审核：史晓琼

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