连续3篇！浙中医大陈忠教授团队在Springer Nature旗下STTT杂志发表系列高质量学术文章推进癫痫发病机制研究

近期，我校陈忠教授团队在Springer Nature旗下Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT，医学一区TOP）先后连续发表关于癫痫机制研究及药物靶向递送的学术论文，分别是题为“Excitatory Somatostatin Interneurons in the Dentate Gyrus Drive a Widespread Seizure Network in Cortical Dysplasia” 、“Adult-born Neurons in Critical Period Maintain Hippocampal Seizures via Local Aberrant Excitatory Circuits”研究论文和题为“The blood-brain barrier: structure, regulation and drug delivery”的特邀综述。研究发现进一步丰富了癫痫的发病机制研究并为未来的癫痫精准治疗提供了新思路、新靶点。

一、揭示局灶性发育不良癫痫海马异常神经环路及细胞机制

癫痫是临床常见慢性脑疾病，约三分之一的患者药物难治。癫痫即“痫症”，其记载最早可见于《黄帝内经》，中医认为癫痫的发病以五脏虚损为本，以风、郁、火、痰、瘀几大关键病机为标，体内积痰内伏，经风火触动，痰瘀互结，上蒙清窍，而致癫痫。现代机制研究进一步证实不同病因导致的不同类型癫痫，其病机各异，解析病因特异的癫痫发生机制对于中西医结合精准防治具有重要意义。

2023年5月，我校陈忠教授团队联合浙江大学医学院附属第二医院丁美萍教授团队在皮质发育不良相关癫痫的发病机制方面取得新成果，团队在Springer Nature旗下STTT杂志在线发表了题为“Excitatory Somatostatin Interneurons in the Dentate Gyrus Drive a Widespread Seizure Network in Cortical Dysplasia”的研究论文。该论文从临床问题出发，利用脑电分析、光遗传学、钙信号、离体电生理等技术，解析皮质发育不良相关癫痫的广泛致痫神经环路基础，为难治性癫痫的治疗提供了新思路。

皮质发育不良是难治性癫痫的最常见病因之一，具有影像阴性率高、手术预后差、全脑功能受累等特点，是目前的临床难点。该研究从临床问题出发，结合脑电分析，首先发现起源于发育后期的皮质发育不良如局灶性皮质发育不良I型患者存在广泛的癫痫网络，其中海马的致痫性和其癫痫网络范围密切相关。接下去，研究者们利用宫内皮质冰冻损伤构建发育后期皮质发育不良动物模型，并结合钙信号记录、光遗传学等在体及离体实验，发现海马齿状回的生长抑素阳性神经元可能是皮质发育不良高致痫性的具体机制。生长抑素阳性神经元属于传统意义上的抑制性神经元，但在皮质发育不良情况下，研究者们发现这类神经元对癫痫发作起到兴奋性作用。有趣的是，电生理和免疫荧光等证据均提示齿状回的生长抑素阳性神经元除了释放GABA神经递质，还可共释放谷氨酸，而这很有可能是其兴奋性转化的重要原因。本研究聚焦临床难点，解析了皮质发育不良手术预后不佳的神经环路基础。并进一步补充经典的癫痫发病学说，有望为皮质发育不良相关癫痫的精准治疗提供新思路。

该研究的第一作者为我校附属第一医院神经内科郑扬博士，我校徐层林研究员为共同第一作者。我校陈忠教授、浙江大学医学院附属第二医院神经内科丁美萍教授/主任医师、徐层林研究员为本文的通讯作者。研究受科技部重点研发计划，国家自然科学基金重点项目等的资助。

二、揭示海马新生神经元在颞叶癫痫中的异质性功能及作用机制

癫痫是一种常见的慢性中枢神经系统疾病，以脑内异常的癫痫神经环路形成为基础。临床主要使用抗癫痫药来控制癫痫发作；然而，仍有约三分之一的癫痫患者因对药物耐受而发展为难治性癫痫。其中以海马为主要灶点的颞叶癫痫(TLE)是难治性癫痫中最为常见的一种，耐药率高达75%。TLE通常伴随有海马的多种病理性改变，包括神经细胞大量丢失，神经环路重塑，异常的成体神经再生等等。近年来，哺乳动物海马的成体神经再生被发现并被认为和学习记忆、情感等行为密切相关，且可以被神经环路所调控。目前已有研究表明，致痫因素会导致成体神经再生上调，并被认为可能参与到TLE的发生发展的病理进程中。但是海马新生颗粒细胞（abDGC）究竟是否以及如何直接参与到TLE的癫痫的发作中仍不明确。

2023年6月，来自浙江大学、浙江中医药大学的陈忠/汪仪研究团队在STTT杂志上发表了题为“Adult-born Neurons in Critical Period Maintain Hippocampal Seizures via Local Aberrant Excitatory Circuits”的研究论文。本研究利用逆转录病毒标记，结合光遗传学、药理遗传学等调控手段，揭示了癫痫后急性期产生的abDGCs直接参与癫痫发作，且调控其功能活性可能通过局部异常兴奋性环路影响癫痫的维持，而调控癫痫其他阶段产生的abDGCs对癫痫发作无显著影响。这些结果为abDGCs的在癫痫发作中的异质性功能提供了直接证据，提示癫痫急性期产生的abDGCs可能是未来癫痫治疗的重要时间窗口中的靶细胞，进一步补充了海马新生神经元参与癫痫发病机制的理论并为未来的癫痫治疗提供了新思路、新靶点。

本文第一作者为浙江大学药学院陈立颖博士、徐莹薇博士和浙江中医药大学博士后程鹤鸣，通讯作者为陈忠教授和汪仪研究员。本研究受到了国家重点研发计划、国家自然科学基金优青项目、青年项目和浙江省自然科学基金青年项目等多个项目的资助。

三、特邀综述介绍血脑屏障与脑靶向药物递送研究进展

血脑屏障是血液与脑组织之间的天然屏障，可以阻止外来物质（多为有害物质）进入脑组织，对中枢神经系统的保护与稳态维持具有重要作用；但血脑屏障在保护大脑的同时，也阻挡了绝大多数药物分子进入大脑，降低了药物疗效。近年来，纳米技术和材料科学的快速发展为药物分子在脑内的精准传递提供了新的设计思路，如何实现安全有效的跨血脑屏障递送是脑疾病药物治疗领域的研究热点。

近日，我校陈忠教授团队受邀在Springer Nature旗下STTT发表了题为“The blood-brain barrier: structure, regulation and drug delivery”的综述，总结了血脑屏障的生理结构和调控策略，聚焦于纳米技术和材料科学，详细介绍了脑靶向药物递送的最新研究进展。

在本课题组关于脑疾病发病机制与治疗新靶点与新策略研究的基础上，本文概述了血脑屏障的重要组成细胞与生理结构；重点介绍了调控血脑屏障通透性和跨血脑屏障转运的各类新兴策略，包括被动转运、鼻内给药、配体修饰、生物膜修饰、内源/外源性刺激干扰血脑屏障等；按照载体成分介绍了多种多样的药物递送系统，包括但不限于各类无机、有机及生物质衍生的多功能材料；最后，论文提出新型血脑屏障评价模型、脑区特异性靶向递送、药物分子与载体材料和生物体的三方相互作用等研究是本领域未来的研究热点与发展方向。

该综述第一作者为我校吴迪校聘研究员，陈琪副研究员为共同第一作者。我校陈忠教授、汪仪研究员和吴迪校聘研究员为本文的共同通讯作者。本论文也得到了南京医科大学韩峰教授的大力支持与指导。本论文发表受到国家自然科学基金、浙江省自然科学基金和中国科协“青托人才”等项目的资助。

陈忠教授课题组多年来一直从事慢性脑部的发病机制与治疗新策略研究，并取得了系列研究成果发表在Nature,Neuron,PNAS, Nature Neuroscience, Nature Nanotechnology, Nature Communications, Journal of Experimental Medicine, Current Biology, Biology Psychiatry, Annals of Neurology, Cell Reports等期刊上，多次被专题评述，其中11篇被F1000推荐，受到国内外学者的高度关注。陈忠教授本人也连续三年入选Elsevier高被引学者。课题组对于脑部疾病药物治疗中药物靶向效率低、跨血脑屏障能力弱等问题，针对性地设计了多肽主动靶向、胶束被动靶向、联合靶向等脑靶向药物递送策略，研究结果发表在Science Advances, Angewandte Chemie, Signal Transduction and Targeted Therapy, Neurotherapeutics等期刊上。此次受邀发表综述论文进一步肯定了陈忠教授及其团队多年来对该领域的学术贡献。

来源：浙江省神经药理学与转化研究重点实验室

编辑：汪栩婧

一审：史晓琼 周怡丹

二审：金鑫俊

终审：金聪伟

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