陈忠教授团队在《自然-通讯》发表脑卒中治疗最新研究成果

11月6日，国际知名期刊Nature Communications在线发表了我校陈忠教授团队题为《Pathogenesis-adaptive polydopamine nanosystem for sequential therapy of ischemic stroke》的研究成果。该团队长期从事脑部疾病研究，近年来重点围绕缺血性脑损伤、癫痫等慢性神经系统疾病的治疗新靶点与新方案开展研究并取得系列成果（Cell Reports, 2023; Signal Transduct. Tar., 2023a, b, c; Ann. Neurology, 2023; PNAS, 2023a, b; Cell Reports, 2022; Nat. Commun., 2022a, b Ann. Neurology, 2021; Nat. Commun., 2021; Nat. Nanotech, 2020.）。本研究首次针对脑卒中缺血再灌注后的神经炎症动态过程，利用介孔聚多巴胺纳米递药平台，结合酶响应释药与主动靶向技术，设计了一种发病机制自适应的序贯治疗策略，用于缺血再灌损伤后不同阶段的按需治疗，为脑卒中的精准治疗提供了新思路与新方案。

缺血性脑卒中（Ischemic stroke）是由脑部供血不足引起的脑组织坏死和神经功能缺失的临床综合征，具有高发病率、高复发率、高致残率等特点。及时再灌注是恢复缺血病灶供血最有效的方式；但缺血后再灌注会诱导一系列神经炎症级联反应的发生，进一步加剧病理性损伤。神经炎症是缺血性脑卒中发生后复杂而关键的病理学过程。现有研究表明，随着再灌注损伤的发生，神经炎症在不同阶段的表现和功能各不相同，对脑内神经元的作用也截然不同，具有显著的时空特异性和个体差异化。因此，精准动态调控脑缺血再灌注后神经炎症发展进程对于缺血性脑卒中修复具有重要意义。

团队前期聚焦于天然仿生聚合物——聚多巴胺构建了一系列纳米递药系统用于药物治疗增效减毒（J. Control. Release, 2023; Signal Transduct. Tar., 2023; Adv. Healthc. Mater., 2023; Sci. Adv., 2022; Chem. Soc. Rev., 2021; Mater. Horiz., 2020; Biomaterials, 2020），发现其具有高效药物负载、功能模块集成、自由基清除等优势。本研究在现有基础上，将纳米尺度的介孔聚多巴胺作为载药平台，利用其多孔结构实现基质金属蛋白酶-2（MMP-2）敏感的多肽-米诺环素二聚体的高效负载，并在其纳米材料表面修饰脑靶向多肽，制得了具有脑部病灶靶向功能的纳米递药系统。研究表明，所得递药系统因其多孔结构具有超高比表面积，可以高效、快速清除细胞胞内多余的ROS。同时，其孔道内修饰的酶敏感多肽具有MMP-2响应释药特征，在小胶质细胞过度极化时释放米诺环素，抑制其过度激活并促使小胶质细胞从促炎型向抗炎型转变，再通过胶质细胞-神经细胞相互作用，共同减少炎症造成的神经损伤，提高细胞存活率。通过在体/离体小动物荧光成像实验发现，在缺血再灌给药后，纳米递药系统可以在脑内尤其是梗死区一侧大量富集，完成病灶区局部富集。中脑动脉栓塞在体动物模型验证，该纳米递药系统可以在给药24小时内降低神经炎症造成的急性损伤，减少脑部梗死区域的扩大；当脑内炎症进一步发展时，响应病灶区高水平MMP-2，及时释放药物调控小胶质细胞极化，继而促进神经再生与脑部慢性修复以提高长期存活率。对比性实验表明，本研究所提出的自适应序贯治疗模式优于单一治疗与联合治疗模式，可以减少因疾病发生发展时空特异性和个体差异化带来的无效给药。综上，本研究针对缺血再灌损伤后神经炎症的动态过程，设计了一种发病机制自适应的序贯调控策略，为脑卒中精准治疗提供了一种安全、有效、智能的治疗新范式。

本研究第一作者为我校吴迪研究员，周静老师和郑艳榕研究员为共同第一作者，陈忠教授和吴迪研究员为共同通讯作者，我校为论文唯一完成单位。该研究受到了国家重点研发计划、国家自然科学家基金、中国科协青年人才托举工程、浙江省自然科学基金等项目资助。

来源：浙江省神经药理学与转化研究重点实验室

编辑：杨艺

一审：史晓琼 周怡丹

二审：金鑫俊

终审：金聪伟

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