浙中医大温成平、章云团队发现系统性红斑狼疮免疫失衡新机制

近日，我校教育部自身免疫病医药基础创新中心浙江省中医免疫风湿病重点实验室温成平教授、章云副研究员团队在国际著名学术期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（一区TOP）发表了题为“Neddylation is a novel therapeutic target for lupus by regulating double negative T cell homeostasis”的研究型论文，该论文首次揭示拟泛素化 (Neddylation) 修饰调控系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)发生的关键机制，并为SLE的治疗提供了新的潜在靶点。

SLE属于一类重大难治性的自身免疫性疾病，中国的患者总数位列全球第一，自身免疫系统失衡引起的大量高滴度自身抗体的出现及免疫复合物（CIC）的沉积为其主要病理特点，当前临床上虽有生物制剂的应用，但还是主要依靠激素或联合免疫抑制剂治疗，有一定疗效，但容易导致病情反复，且副作用多，因此寻找新的SLE治疗靶点意义重大。

团队从《素问·生气通天论》所载“阴平阳秘，精神乃治，阴阳离决，精气乃绝”得到启发，认为阴阳失衡是导致SLE免疫系统紊乱的关键病机。双阴性T细胞(Double-negative T cells, DN T cells)在狼疮病人体内的积累导致免疫系统阴阳失衡引发免疫系统的异常激活是狼疮发生的重要因素。团队首先发现利用neddylation通路特异性抑制剂MLN4924处理可以显著降低狼疮小鼠死亡率、缓解小鼠狼疮表型并伴随着DN T细胞的积累减少；在此基础上构建了T细胞中特异性缺失Ube2m (neddylation修饰的关键酶，Ube2m的缺失会导致neddylation修饰被抑制) 的自发狼疮小鼠，研究发现Ube2m在T细胞中的缺失显著缓解了狼疮表型，流式分析显示Ube2m的缺失促进了DN T细胞的凋亡，减少其在机体的积累。

为阐明neddylation调控DN T细胞凋亡的机制，团队利用蛋白组学寻找neddylation下游的靶点蛋白，发现促凋亡蛋白Bim的表达在Ube2m敲除的DN T细胞中显著升高，经实验验证发现neddylation的失活通过抑制Cullin1的neddylation修饰阻断Bim的蛋白泛素化降解从而使其在DN T细胞中显著富集，促进DN T细胞的凋亡。进一步，为了明确抑制neddylation是否通过上调Bim蛋白水平治疗狼疮，团队构建了T细胞中Ube2m缺失Bim缺失的自发狼疮小鼠，发现Bim的缺失可以逆转Ube2m敲除导致的狼疮病情缓解及DN T细胞的凋亡。最后，团队在临床水平验证发现，与正常人对比，狼疮病人外周血DN T细胞比例显著升高并伴随着Bim依赖的DN T细胞凋亡减少；而抑制Neddylation通路可以促进病人Bim依赖的DN T细胞凋亡增加，进而减少其在机体的积累。

本研究首次揭示了neddylation修饰在SLE中的作用，并阐述了靶向neddylation通路调控双阴性T细胞稳态治疗SLE的机制，为SLE的治疗提供了新的思路。该方向的研究还在持续深入，将为中医通过调整阴阳平衡来恢复自身免疫系统稳态提供科学依据。 

本研究得到了国家自然科学基金区域创新发展联合基金、面上项目等的资助。浙江中医药大学为第一作者单位和第一通讯单位，章云副研究员、杜丽君博士和王晨茜硕士为本文的共同第一作者，温成平教授、吕力为教授、黄琳副研究员为共同通讯作者。此外，何志兴、谢志军研究员，江张胜、段青池、李依萍同学及浙江大学孙毅教授也作出了重要贡献，为共同作者。

来源：浙江省中医免疫风湿病重点实验室

编辑：马思源

一审：史晓琼 周怡丹

二审：金鑫俊

终审：赵颖

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