近日，沈阳药科大学程卯生教授团队在β2受体激动剂研究进展方面发表2篇高水平综述性文章。其中，β2受体激动剂在治疗哮喘、COPD和心衰的研究进展发表在Journal of Medicinal Chemistry上，并应邀在X-MOL资讯上转载推送(https://www.x-mol.com/news/511600)；另外1篇约稿综述β2受体激动剂的专利研究进展发表在Expert Opinion On Therapeutic Patents上，两篇文章的第一作者是沈阳药科大学2019级药物化学博士研究生邢刚，程卯生教授、林斌副教授和胡耀豪副教授为共同通讯作者。
β2受体在气管平滑肌细胞和心肌细胞调节作用机制图
哮喘和慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是呼吸系统比较常见的两种疾病，愈来愈威胁人类的健康。预计到2030年COPD将会成为导致人类死亡的第三大类疾病。全球疾病负担研究(The Global Burden of Disease)机构发现，2017年全球哮喘患者有2.72亿，COPD患者有2.99亿。并且上述疾病的发病率和死亡率在逐年上升，给社会造成巨大经济负担。因此，世界卫生组织将每年5月的第一个周二定为哮喘日，每年11月第三周的周三定为世界慢阻肺日，旨在帮助人们提高对慢性呼吸系统疾病的认识。心力衰竭是众多心血管疾病的终末表现形式，约有50%的心衰患者在确诊后5年内死亡。根据《中国心血管病报告2015》，中国人的心血管疾病发病率和死亡率自2002年有记录开始一直呈现上升趋势。哮喘是由多种因素引起的，以可逆性气道阻塞、气道高反应性和气道炎症为特征的免疫变态反应性疾病。COPD是一种以不完全可逆性气流受限为特征的疾病，气流受限呈进行性发展，多与肺部对有害颗粒和气体的异常炎症反应相关。目前，用于治疗哮喘和COPD的药物主要有长效β2受体激动剂（LABA）、长效M3受体拮抗剂（LAMA）、LABA/LAMA、激素类药物(ICS)/LABA/LAMA的联合用药和PDE4抑制剂，联合使用ICS对于缓解严重的哮喘和COPD症状有很大的帮助，长效β2受体激动剂仍然是治疗哮喘和COPD的一线药物。心衰是各种心血管疾病所致的心脏功能障碍综合征。在过去的25年内，β肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂单独或联合用药，常用于治疗心力衰竭。越来越多的研究表明，开发偏向性配体可能为治疗心脏疾病提供新的思路。基于GPCR功能选择理论，可以选择偏向激活Gs通路的β2受体激动剂，而非对激活Gs和Gi通路无偏向性的β2受体激动剂，作为治疗心力衰竭的候选药物。沈阳药科大学程卯生教授团队长期致力于β2受体激动剂在治疗哮喘和COPD方面的研究工作。该课题组自七十年代起，开始进行β2受体激动剂的研究，期间完成了多种β2受体激动剂，例如：喘通、喘舒、马布特罗、福莫特罗、茚达特罗、奥达特罗等品种的合成与开发，同时合成了大量新结构化合物并进行活性筛选。研究中发现2-氨基-2-苯基乙醇类化合物具有较好的兴奋β2受体的作用，开发了原创候选药物川丁特罗，属国家1.1类新药，目前已完成Ⅲ期临床研究。盐酸马布特罗研制被列为国家高技术研究发展计划（863计划）课题，盐酸川丁特罗的研究与开发得到科技部“十一五”、“十二五”和“十三五”重大新药创制专项的支持，被列为“十一五”863计划生物和医药技术领域针对重大疾病的药物分子设计及产品开发重点项目，并多次获得国家省部科研项目的资助。最新研究发现，2-氨基-2-芳基乙醇类β2受体激动剂具有Gs-功能选择性β2受体激动活性，GRK2磷酸化β2受体导致受体偶联Gi蛋白及激活Gi偏向性信号转导是引起适应不良性心脏重塑、心衰和心功能障碍的关键环节和首要因素，因此β2受体功能选择性信号转导可能是潜在的心力衰竭治疗新靶标，有望开发成为新型抗心力衰竭药物，从而进一步拓展成熟药靶β2受体的临床价值。该部分工作得到国家自然科学基金面上项目（81872752）资助，目前研究正在进行中。上述相关研究成果已经发表在European Journal of Medicinal Chemistry，Bioorganic Chemistry，Acta Pharmacologica Sinica，Bioorganic & Medicinal Chemistry，Clinical Therapeutics等期刊。此次连续发表2篇关于β2受体激动剂研究进展方面的高水平综述性文章，是该课题组前期工作积累和全体成员不懈努力的结果，奠定了我校在β2受体激动剂研究领域的重要地位。近期发表的相关学术文章：1. Gang Xing, Anthony Yiu-Ho Woo*, Li Pan, Bin Lin, Mao-Sheng Cheng*. Recent advances in β2-agonists for treatment of chronic respiratory diseases and heart failure. J Med Chem. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01195.2. Gang Xing, Ce Yi, Peiyuan Dou, Zhengxing Zhi, Bin Lin*, Maosheng Cheng*. Recent progress in the development of β2 adrenergic receptor agonists: a patent review (2015-2020). Expert Opin Ther Pat. DOI: 10.1080/13543776.2021.1865312.3. Ce Yi, Gang Xing, Siqi Wang, Xiaoran Li, Yichuang Liu, Jinyan Li, Bin Lin, Anthony Yiu-Ho Woo, Yuyang Zhang, Li Pan*, Maosheng Cheng*. Design, synthesis and biological evaluation of 8-(2-amino-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-1,4-benzoxazine-3(4H)-one derivatives as potent β2-adrenoceptor agonists. Bioorg Med Chem. 2020; 28: 115178.4. Gang Xing, Li Pan, Ce Yi, Xiaoran Li, Xinyue Ge, Ying Zhao, Yichuang Liu, Jinyan Li, Anthony Woo, Bin Lin, Yuyang Zhang*, Maosheng Cheng*. Design, synthesis and biological evaluation of 5-(2-amino-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one derivatives as potent β2-adrenoceptor agonists. Bioorg Med Chem. 2019; 27: 2306-2314.5. Anthony Yiu-Ho Woo, Xin-Yue Ge, Li Pan, Gang Xing, Yong-Mei Mo, Rui-Juan Xing, Xiao-Ran Li, Yu-Yang Zhang, Irving W Wainer, Mao-Sheng Cheng*, Rui-Ping Xiao*. Discovery of β-arrestin-biased β2-adrenoceptor agonists from 2-amino-2-phenylethanol derivatives. Acta Pharmacol Sin. 2019; 40: 1095-1105.6. Xinyue Ge, Anthony Yiu-Ho Woo, Gang Xing, Yali Lu, Yongmei Mo, Ying Zhao, Yi Lan, Jinyan Li, Haining Yan, Li Pan, Yuyang Zhang, Bin Lin*, Maosheng Cheng*. Synthesis and biological evaluation of β2-adrenoceptor agonists bearing the 2-amino-2-phenylethanol scaffold. Eur J Med Chem. 2018; 152: 424-435.7. Xinyue Ge, Yongmei Mo, Gang Xing, Lei Ji, Haiyan Zhao, Jianfang Chen, Bin He, Xuyao Chen, Ruijuan Xing, Xiaoqiang Li, Ying Zhao, Jinyan Li, Haining Yan, Anthony Yiu-Ho Woo, Yuyang Zhang, Bin Lin, Li Pan*, Maosheng Cheng*. Synthesis, biological evaluation and molecular modeling of 2-amino-2-phenylethanol derivatives as novel β2-adrenoceptor agonists. Bioorg Chem. 2018; 79: 155-162.8. Lingfei Kong, Jiaming Liu, Guozhong Gu, Jianmin Huo, Zhongsen Ma, Yuxia Shao, Shenghua Sun, Yuan Yuan, Sainan Zhu, Chen Yao, Guijie Du, Maosheng Cheng, Jian Kang*. Randomized, multicenter clinical study of tratinterol hydrochloride tablets for the treatment of bronchial asthma. Clin. Ther. 2015; 37: 1248-1258.