【前沿】ctDNA比组织活检好在哪儿？Guardant Health用大数据告诉你
概要
ctDNA比组织活检好在哪儿？Guardant Health用大数据告诉你！
我们都知道，比起组织活检，液态活检的非侵入性是极为明显的优势。ctDNA，由于可以很好地反映肿瘤的异质性，在靶向用药、耐药评估和预后判断等方面起到了极大作用。
Guardant Health的这项研究里就采用了ctDNA作为研究对象。他们研究了15,191名癌症晚期患者，取了17,628份样本，和TCGA的9,077份组织样本做了对比。他们发现：
组织活检能查到的，ctDNA大多也能查到，而且查出来的pattern是高度相似的。
获得性耐药突变，组织活检难以检测到，用ctDNA却能轻松检测到。在耐药评估、更换治疗方案方面，ctDNA检测优于组织活检。
对于不能行组织活检的肺癌患者，用ctDNA做液体活检，使可用的biomarker增多了高达42%。对于这部分患者来说，ctDNA的帮助是特别大的。
ctDNA检测的准确性很高
该研究涉及了17,628份ctDNA样本和9,077份TCGA的组织样本，两者的变异检出率分别为83.4%和94%。之于大部分癌症，ctDNA的检出率是较高的，如肝癌可达92%，CUP和膀胱癌可达90%。
在ctDNA队列中，半数变异是低MAF的(<0.4%)。对于MAF<0.5%的主干驱动突变来说，PPV可高达94.5%(n=71)。MAF越低，该变异越可能为系统误差；但低MAF伴随高PPV，则说明该变异不为真实突变。ctDNA检测的准确度很高，能排除较多的假阴性和假阳性。
MAF(mutant allele fractions)，突变等位基因比率。MAF通常是指突变等位基因发生的比率，例如TT，TC，CC三个基因型，在人群中C的频率=0.36，T的频率=0.64，则等位基因C的MAF=0.36。
PPV(Positive Predictive Value)，阳性预测值。指筛检试验检出的全部阳性例数中，真正“有病”的例数（真阳性）所占的比例，反映筛检试验结果阳性者患目标疾病的可能性。
已报道的变异里面，半数是MAF低于0.4%的。
他们研究了15,191名晚期病人，大多接受了二线或以上的治疗。
大多数癌种里面，检测到体细胞变异的比率是很高的。
n=5,240，平均检出率为85%。此处列出15种。排名前三的是肝癌=92%，CUP(原发灶不明的转移癌)=90%，膀胱癌=90%。
ctDNA的PPV与组织活检对比（NSCLC，CRC，乳腺癌等）
【主干驱动突变】1.对于低MAF(<0.5%)的主干驱动突变来说，PPV还是挺高的(94.5%,n=71)；2.如果患者发生了组织活检检测不到，但ctDNA检测得到的融合突变，吃克唑替尼会有响应。
【亚克隆突变：可能耐药了】在最初的组织活检之后，如果出现了互相矛盾的耐药性，那么它可能反映了在治疗过程中肿瘤发生的进化。
ctDNA检测出来的pattern和TCGA高度相似，但ctDNA耐药评估的作用远大于组织活检
对比分析发现，ctDNA和TCGA有着高度相似的变异pattern。如TP53，r=0.94；EGFR，r=0.92。
但ctDNA检测相比组织活检有一个明显的优势：ctDNA更容易检测出获得性耐药突变（比如EGFR T790M），在TCGA里这些突变却要罕见得多。在耐药评估、更换治疗方案这些方面，ctDNA检测明显优于组织活检。
TCGA和ctDNA的突变情况是相似的
此处以TP53为例(r=0.94)。橙色=无义突变，绿色=错配突变，横轴上方和下方分别代表组织和ctDNA中检测到的突变频率。上下大致对称，组织和ctDNA中检测到的突变，同一突变的频率大致是相近的。
TCGA和ctDNA的突变情况是相似的
此处以EGFR为例(r=0.92，除去T790M)。
二级耐药突变，比如说EGFR T790M，ctDNA队列里频繁发现，但在TCGA里就比较罕见。
至于扩增和融合情况，ctDNA和TCGA真是太像了！
ctDNA里频现的有新方案可用的耐药突变情况
用厄洛替尼后最发生的获得性耐药突变是T790M，此后改用AZD9291；用了AZD9291，C797C突变又出来了。
对于NSCLC患者，ctDNA作用显著
对于肺癌患者，液态活检的帮助尤其明显。当NSCLC患者不能行组织活检时，ctDNA检测使可用的biomaker增多了高达42%，这对制定治疗方案有着重要意义。
对于NSCLC患者来说，ctDNA使可用的biomaker增多了高达42%。
总结：ctDNA是一种非常有前景的检测方法，在某些方面甚至优于组织活检！
低MAF伴随高PPV：准确率高，避免了更多的假阴性和假阳性；
ctDNA和TCGA组织活检检测到的pattern高度相似（相关度0.85~0.9），但ctDNA检测获得性耐药突变的优势可是甩了组织活检好几街；
肺癌患者，尤其是不能行组织活检的肺癌患者，将从ctDNA检测中获益更多。
海普洛斯HaploX
肿瘤|基因测序|用药指导
高通量测序|生物信息|机器学习
临床检测|健康管理|科研合作