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HER2抑制剂主要用于HER2阳性的乳腺癌和胃癌患者。
截至目前，美国FDA已经批准的5个HER2抑制剂有：
①单抗类静脉使用的HER2抑制剂2个：曲妥珠单抗（trastuzumab-1998年）、帕妥珠单抗（pertuzumab-2012年）；
②小分子抑制剂类口服的HER2抑制剂1个：拉帕提尼（ lapatinib-2007年）；
③抗体耦联药物1个：T-DM1（2013年）；
④EGFR/HER2双抑制剂1个：阿法替尼（afatinib-2013年）。
2017年7月17日，FDA又放大招：
FDA approved neratinib (NERLYNX, Puma Biotechnology, Inc.) for the extended adjuvant treatment of adult patients with early stage HER2-overexpressed/amplified breast cancer, to follow adjuvant trastuzumab-based therapy.
第二个EGFR/HER2双抑制剂来那替尼（neratinib）上市，用于HER2阳性的早期乳腺癌术后trastuzumab使用后的维持治疗。经ExteNET临床试验（NCT00878709）结果显示，2年后安慰剂组无侵袭性疾病生存（iDFS）为91.9%，而来那替尼组iDFS为94.2%，疾病进展的风险降低了34%，达到统计学差异（p=0.008）。
原文链接：
https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm567259.htm
2017年6月22日，美国FDA批准达拉菲尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）联合用于BRAF V600E突变的转移性NSCLC：FDA grants regular approval to dabrafenib and trametinib combination for metastatic NSCLC with BRAF V600E mutation.
该批准基于一项国际、多中心、三队列、非随机、非比较、开放标签的研究BRF113928。实验组招募93名BRAF V600E突变阳性的晚期NSCLC患者接受“达拉菲尼（150mg口服，2次/天）+曲美替尼（2mg口服，1次/天）”联合治疗。其中，36名患者未接受过系统性治疗，57名患者接受过至少1种以铂为基础的化疗并且发生疾病进展。对照组招募78名接受过治疗的BRAF V600E突变阳性患者接受达拉菲尼单药治疗。
研究结果显示：
患者分组 | ORR (总体缓解率) | DoR (中位缓解持续时间) |
既往接受治疗组 | “达拉菲尼+曲美替尼”联合治疗 | 63% | 12.6个月 |
达拉菲尼单药治疗 | 27% | 9.9个月 |
首次治疗组 | “达拉菲尼+曲美替尼”联合治疗 | 61% | 尚不可估 |
原文链接：
https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm564331.htm
2017年5月26日，美国FDA批准色瑞替尼（ceritinib）用于先前未经治疗的ALK-阳性转移性NSCLC患者的治疗：
FDA broadens ceritinib indication to previously untreated ALK-positive metastatic NSCLC.
其实早在2014年4月，FDA就加速批准了色瑞替尼用于病情进展的ALK-阳性转移性NSCLC患者或对克唑替尼不耐受患者的治疗。
该批准基于一个随机、多中心、非盲、对照试验ASCEND-4。试验分为两组，色瑞替尼组口服色瑞替尼750mg，1次/天；铂-培美曲塞双重化疗组在21天为1个周期的第一天服用顺铂75mg/m2或卡铂（AUC 5-6）+培美曲塞500mg/m2，随后进行培美曲塞维持治疗，最多循环4个周期。试验结果如下：
患者分组 | 治疗结果 |
PFS | ORR | DoR |
色瑞替尼组（n=189） | 16.6个月 | 73% | 23.9个月 |
铂-培美曲塞双重化疗组（n=187） | 8.1个月 | 27% | 11.1个月 |
另外，对于有中枢神经系统损伤的患者而言：
颅内反应率（OIRR）为：
色瑞替尼组 57%
铂-培美曲塞双重化疗组 22%
中位中枢神经系统反应持续时间为：
色瑞替尼组 16.6个月
铂-培美曲塞双重化疗组 尚不可估
原文链接：
https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm560873.htm
FDA又放大招：加速批准帕姆单抗用于治疗MSI-H或dMMR实体肿瘤患者
2017年5月23日，美国FDA批准帕姆单抗（pembrolizumab）用于治疗不可切除或转移性高微卫星不稳定（MSI-H）或DNA错配修复缺陷（dMMR）的实体肿瘤患者：FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication. 这些患者的特点为：经治后病情发生进展或者暂时没有令人满意的替代治疗方案，抑或患有MSI-H或dMMR结直肠癌而经氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康治疗后病情仍有进展。
微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）是指DNA序列中简单重复序列的碱基长度发生变化，其发生主要由于错配修复基因失活引起的，是结直肠癌发病的重要分子生物学途径之一[1]。15%结直肠癌患者表现出MSI，其中10%为散发性，5%为遗传性。
该批准基于5个不受控、多组、多中心、单臂临床试验。参与试验的149名入组人员全部为MSI-H或dMMR癌症患者，其中90名为结直肠癌患者，其余59名患者被诊断为其他14种癌症类型中的一种。
患者接受帕姆单抗200mg/3周或10mg/kg/2周治疗，结果显示，ORR为39.6% （95% CI: 31.7, 47.9），其中结直肠癌患者ORR=36%，其他14种癌症类型患者ORR=46%。在对帕姆单抗有响应的患者中，78%的患者持续响应时间≥6个月，其中有11个完全响应，48个部分响应。
帕姆单抗最常见的不良反应包括疲劳、皮肤瘙痒、腹泻、食欲减退、皮疹、发热、咳嗽、呼吸困难、肌肉骨骼疼痛、便秘、恶心。其副作用与免疫介导有关，包括肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌疾病以及肾炎。
另外，帕姆单抗的处方信息中的一项“使用限制”声明指出，在患有MSI-H中枢神经系统癌症的儿科患者中，帕姆单抗的安全性和有效性尚未确定。
参考文献：[1] 隆榴花, 朱思伟, 吴晓静等. 微卫星不稳定与大肠癌发生发展及预后的关系[J]. 中华临床医师杂志, 2013, 7(24)：11805-11808.
原文链接：
https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm560040.htm
联合用药出新意：帕姆单抗联合培美曲塞+卡铂治疗先前未治的转移性非鳞状NSCLC
2017年5月10日，美国FDA加速批准了帕姆单抗（pembrolizumab ）联合“培美曲塞（pemetrexed）+卡铂（carboplatin）”（简称PC）用于治疗先前未治的转移性非鳞状非小细胞肺癌。
试验对象为局部晚期或转移性非鳞状NSCLC以及未经系统性治疗的转移性肿瘤患者，共123名。患者随机分组进行试验，结果如下：
患者分组
| 治疗结果 |
ORR | PFS | 持续响应时间≧6个月的比例 |
帕姆单抗+PC组 （n=60） | 55% | 13.0个月 | 93% |
PC组 （n=63） | 29% | 8.9个月 | 81% |
另外，根据PD-L1肿瘤表达比例的不同，将其分为两个亚组，并在亚组中探索分析ORR的区别，结果如下：
患者分组 | ORR |
TPS<1%
| 帕姆单抗+PC组 | 57% |
PC组 | 13% |
TPS≥1% | 帕姆单抗+PC组 | 54% |
PC组 | 38% |
TPS：tumor proportion score
原文链接：
https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm558048.htm