澳门大学袁振课题组Small：温度反馈纳米平台用于五模成像引导NIR-II精准光热和CAR-NK免疫协同治疗非小细胞肺癌

近红外光热治疗凭借时空可控、选择性高、副作用小等优点在实体瘤治疗方面应用前景广阔，但目前瓶颈主要有三：一是激光诱导的非特异性加热和纯光热疗法热扩散引起的局部过热可能会损伤靶点周围正常组织与细胞和组织穿孔，使得治疗过程中的温度实时反馈成为迫切需要；二是光热治疗后肿瘤残留往往位于治疗病灶边缘甚至游走在系统性血液循环中，纯光热治疗难以完全消融实体瘤，需要联合其他疗法如免疫治疗来抑制转移和复发；三是当前光热治疗主要集中在近红外一区（NIR-I, 700-900 nm），穿透深度有限，相较而言，近红外二区（NIR-II，1000-1700 nm）光更深组织穿透能力和更高信噪比更有利于实现精准光热治疗。另一方面，精准医疗，影像先行。目前，单一成像或多或少各有不足，难以引导实现精准光热治疗，所以，多模式协同成像可以充分发挥各种成像方式的优点。

针对以上问题，澳门大学袁振副教授团队成功合成并构建了一种新型的温度敏感性肿瘤靶向纳米诊疗平台UCILA，将上转换纳米颗粒（UCNPs）和NIR-II有机染料IR-1048共载入核酸适配体AS1411修饰的纳米脂质体（UCILA）中，以增强非小细胞肺癌的诊断和治疗。而且为了研究在进行肿瘤光热治疗和免疫治疗的同时，能否通过多模态影像学直观地获取非小细胞肺癌的全方位结构和功能信息，该团队探索使用光学相干断层扫描（简称OCT，1325 nm）、自制光声成像系统（简称PAI, 1064 nm）、计算机断层扫描（CT）、热成像（PTI）和上转换发光（UCL）这五模态成像手段实时分工监测肿瘤NIR-II光热治疗和CAR-NK免疫治疗整个过程中肿瘤微环境的变化和疗效。

图1 温度反馈肿瘤靶向纳米诊疗平台示意图 

图2 纳米诊疗平台UCILA理化性质表征结果

实验结果显示，AS1411修饰的纳米脂质体，能够有效改善疏水性IR-1048的水溶性，并通过增强肿瘤渗漏和滞留效应以及非小细胞肺癌细胞表面高表达的核仁素受体介导肿瘤部位精准靶向和富集。进一步实验表明，UCILA可显著增强PAI和OCT成像造影效果，在1064 nm激光照射下显著升温，还可在NIR-II精准光热治疗的同时分别捕获肿瘤微环境信息包括三维肿瘤组织变化，肿瘤微脉管系统变化以及肿瘤宏观升温过程。而且，UCILA可以增强体内外CT成像和UCL成像的造影效果，实时追踪纳米粒的体内代谢情况和反馈PTT过程中纳米粒周围温度变化，原因是基于NaLuF₄:Yb/Er@NaLuF₄的UCNPs具有较高的原子序数和电子密度而具有较大x射线衰减系数值，其上转换光谱对UCNPs周围环境温度呈比例变化。最终，在五模成像和光热治疗期间实时温度反馈系统的引导下，UCILA不仅高选择性地消融非小细胞肺癌，还协同抗B7-H3修饰的CAR-NK特异性清除PTT后可能残留的肿瘤细胞，抑制了肿瘤转移和复发。

图3  UCILA的体外光热特性和多模成像能力

因此，UCILA纳米诊疗平台有利于突破近红外光热治疗肿瘤的瓶颈，通过将UCL、CT、OCT、PAI和PTI有机结合起来（即五模态成像）实现非小细胞肺癌的早期准确诊断、治疗过程中温度实时反馈以及NIR-II精准光热和免疫协同治疗，达到增效减毒的效果，为NIR-II有机染料应用于NIR-II精准光热治疗奠定研究基础，为非小细胞肺癌根治提供可能的治疗方案。

通讯作者为澳门大学健康科学学院袁振副教授，澳门大学博士生徐孟泽和深圳技术大学副研究员薛彬为本文共同第一作者，澳门大学助理教授赵琦和其课题组博士生王悦等人亦做出重要贡献。该项目得到澳門大學（MYRG 2020-00067-FHS, MYRG2019-00082-FHS和MYRG2018-00081-FHS），深圳市基础研究项目（JCYJ20180305125425815）和澳门科学技术发展基金（FDCT 0020/2019/AMJ, FDCT 0011/2018/A1）以及粤港澳大湾区脑科学与类脑研究中心开放课题（2019011）的資助。

论文信息：

Temperature-Feedback Nanoplatform for NIR-II Penta-Modal Imaging-Guided Synergistic Photothermal Therapy and CAR-NK Immunotherapy of Lung CancerMengze Xu#, Bin Xue#, Yue Wang, Dan Wang, Duyang Gao, Shuo Yang, Qi Zhao, Cangtao Zhou, Shuangchen Ruan, Zhen Yuan*SmallDOI: 10.1002/smll.202101397

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