WILEY人物访谈——上海交通大学叶幼琼研究员
人物访谈
与传统的肿瘤治疗方法（靶向治疗、放疗化疗等）相比，免疫治疗近些年在基础研究和临床治疗领域中获得了更加广泛而密切的关注。2018年诺贝尔生理学或医学奖授予免疫学家基于免疫调节治疗癌症的研究也体现了其重要性。由于肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）是肿瘤细胞赖以生存和发展的内环境，肿瘤免疫治疗的研究离不开对肿瘤微环境，尤其是肿瘤免疫微环境的系统性研究。现有科研报道证实肿瘤微环境在肿瘤恶性进展、免疫逃逸和治疗抵抗中发挥了极其重要的作用。本期WILEY人物访谈我们邀请上海交通大学叶幼琼研究员为读者介绍她在肿瘤微环境和免疫治疗方面的研究成果和学术心得。
人物介绍
上海交通大学医学院免疫学与微生物系，上海市免疫学研究所，研究员，博士生导师。曾在德克萨斯大学休斯顿健康科学中心从事免疫学相关的科学研究工作。叶幼琼课题组主要聚焦肿瘤微环境（TME）和免疫治疗，围绕肿瘤（边界）微环境，以生物大数据为驱动，构建算法、结合生信创新方法、基础实验、临床队列等多尺度手段阐释TME中调控因子对肿瘤进展和免疫逃逸机制、并利用多维数据构建免疫治疗疗效预测模型，为免疫治疗提供新治疗策略（Cancer cell，2020；Nature Metabolism， 2019；Nature Immunology， 2019；Nature Communications, 2020, 2022; etc.）。主要研究内容为 1）利用单细胞组学、空间组学和病理图片等多尺度数据构建精准研究肿瘤边界微环境的工具，以研究肿瘤边界微环境在不同肿瘤免疫微环境分型、肿瘤转移、免疫治疗耐受中调控机制，及开放基于边界微环境调控因子的新肿瘤治疗策略；2）基于临床队列的单细胞等组学揭示肿瘤微环境相关特征以辅助肿瘤免疫治疗。
MVC：能否请您先简单介绍一下您课题组的科研工作？
叶幼琼（YYQ）: 我们课题组主要聚焦肿瘤边界微环境，以肿瘤边界在肿瘤发生、发展以及肿瘤治疗中的功能机制为研究核心。利用单细胞组学、空间组学等测序组学，结合临床队列和基础实验揭示肿瘤边界在肿瘤调控和诊治中的作用，通过针对肿瘤边界的药物靶点开发，帮助解除肿瘤微环境的免疫抑制以有利于人体正常抗肿瘤免疫反应能力的恢复和重建，探索干预边界微环境靶标从而增强肿瘤免疫应答能力的新策略。主要方向概括为1）针对肿瘤（边界）微环境的数据库、算法开发、组学数据挖掘以找到新的肿瘤相关标记物和药物靶点；2）基于临床队列和实验寻找和验证肿瘤微环境中潜在新标靶用于免疫治疗等。
MVC: 当您还在上学的时候，您想未来从事什么职业？是什么把您吸引到科学领域的呢？
YYQ：记得小时候填写将来想成为什么，总是写科学家，没想到后面还是从事了科学研究。最大吸引力应该是对未知事物的好奇心吧，不喜欢重复简单的劳动，在科学研究中总能有新发现。
MVC: 是什么促使您选择肿瘤与免疫学作为您的研究课题？您的研究组对于肿瘤与免疫学的将来有什么研究兴趣？
YYQ：我从事科研工作一来一直对肿瘤微环境及肿瘤治疗充满好奇，当时选择博士后研究方向就直接选了肿瘤领域的合作导师。博后期间的课题发现了肿瘤微环境和免疫之间密不可分的关联，慢慢把研究重心转移到肿瘤免疫方向。后来在职业选择的时候就确定入职于上海市免疫学研究所（国内第一家免疫学研究机构）。在这里有很多优秀的免疫学老师，和他们合作交流也让我更加确定对肿瘤免疫感兴趣。肿瘤边界作为肿瘤组织和外面正常组织及环境的沟通的桥梁，是一个极易忽视又极重要的空间结构，对其定义、细胞组成研究都停留在简单描述。我们课题组未来几年都会聚焦在肿瘤边界微环境对肿瘤免疫微环境的影响及如何调控肿瘤转移以及肿瘤免疫治疗的研究中，包括构建以恶性-边界-非恶性为轴的相关空间微环境研究方法的构建、发展关于靶向肿瘤边界靶标和免疫治疗联合使用方法等。
MVC: 对于您发表的著作，哪些是令您最骄傲的？您最喜欢的是您哪部分的研究工作？
YYQ：我的工作一直聚焦于肿瘤微环境，特别是肿瘤微环境中的调控因子对肿瘤治疗的影响，每个项目取得一点突破我都蛮高兴。其中比较骄傲的工作是2019年在Nature Metabolism作为封面文章发表的工作利用低氧特征基因构建低氧状态分类器将来自癌症基因组图谱TCGA的不同癌症类型的样本根据低氧状态分为高、中和低三组，并通过倾向评分算法构建解析低氧相关的多组学特征，包括mRNA、蛋白质、DNA 甲基化等。进一步通过与药物组学关联分析和实验验证，发现低氧对药物具有双向调控作用，不仅与药物的耐受性相关，也与药物的敏感性相关，挑战了传统认为低氧主要带来耐药性的观点。这在临床上有重要的意义。大多数临床试验的重点是克服低氧的耐药性，我们研究揭示低氧也可能导致某些患者的药物敏感性增加。这些患者可能无法从低氧靶向治疗或联合治疗中获得临床益处。因此，对肿瘤低氧状态的系统分类和低氧相关分子特征的鉴定有助于评估低氧靶向治疗的临床益处。我目前最喜欢的研究工作是最近关于以恶性-边界-非恶性为轴对肿瘤空间微环境的研究。我们通过单细胞转录组学、空间转录组学、病理图片等多尺度数据，构建以恶性-边界-非恶性为轴的肿瘤空间微环境的独特分析工具，包括自动化精准绘制肿瘤边界位置，预测空间组成，重构空间近单细胞水平基因表达图谱。基于该方法和临床数据的结合，我们发现肿瘤边界的细胞组成和整体免疫微环境息息相关，例如我们解析边界的FAP+成纤维细胞和SPP1+巨噬细胞二者互作促进细胞外基质表达，形成墙壁样屏障阻滞T淋巴细胞浸润肿瘤核心从而造成肿瘤免疫治疗耐受的机制。因此解释了结直肠癌似热而冷的原因，并提供针对肿瘤边界的新型靶向治疗提供新策略。
MVC: 您认为您的工作将会产生什么深远影响？对超分子肿瘤与免疫学的前景有何展望？
YYQ：我课题组目前的一个核心研究方向是构建多尺度精准研究肿瘤边界微环境方法，以肿瘤边界微环境为核心探索肿瘤调控与诊治，我们希望未来的工作可以为肿瘤边界微环境与肿瘤进展和诊治提供范式，发现基于边界微环境靶标的新治疗策略，为临床治疗提供新策略，以启迪下一代基于肿瘤空间微环境的治疗手段。
MVC: 什么时刻您最享受工作中的乐趣？在科研经历中是否有些趣事可以分享？
YYQ：遇到一个困扰许久的科学问题突然找到解答方法的时候。博后期间，有一天早上去上班的校车上看着两个结论并不相同的文章，觉得非常有趣，到学校就和导师讨论说我想知道谁的结论更加准确，和导师想法不谋而合。我花了一个月的时间来验证，最后发现在不同癌种可能出现不同结论，那么这个在癌症中的治疗就很有参考价值。
MVC: 科学工作之余，您最大的爱好是什么？
YYQ：工作之余最大爱好应该是健身，羽毛球、骑行、瑜伽、跑步都是自己周期性的运动。运动后能使自己身心愉悦，结束运动后的工作效率更高。
MVC: 如果您没有走科研这条路，您现在会干什么？如果重新选择，您还会继续做学术研究吗？
YYQ：这个还有点想象不出来，实在要说的话，一直有喝茶的习惯，也挺喜欢茶文化，可能开个小茶室。如果重新选择的话还是会选择学术研究。
MVC: 相比男性学者，女性学者在工作之余往往要承担更多的家庭负担。您如何在做好科研工作的同时，平衡好家庭和工作的关系?
YYQ：这里非常感谢我先生，特别支持我事业，我们对家庭的付出基本是不计较各自付出多少，当我忙的时候他可以帮我负担家中琐碎，让我没有感受被家庭负担压垮，能够享受科研和享受生活。
MVC：您认为科研人员最重要的品质是什么？
YYQ：我认为科研人员最重要的品质是能够仰望星空，脚踏实地。就是对科学问题保持好奇心，在实践过程中需要有严谨求实、坚持不懈的精神。
MVC：您认为什么是科学家们崇高的志向？您对有志从事科学研究的青年学生有什么建议？
YYQ：将未知变为已知是我认为科学家们的志向。想要从事科学研究的学生应该慎重考虑，需要问自己是否可以享受科研的乐趣，而不是痛苦的做科研。
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