查看原文
其他

是物理使得人体的衰老不可避免,而不是生物

2017-02-15 Peter Hoffmann 掌上东戴河

作者:Peter Hoffmann

翻译:山寺小沙弥

审校:Alex Yuan

PeterHoffmann是韦恩州立大学的物理学教授,也是人文艺术研究院的副院长。


无论我们治愈多少疾病,微观的热物理机制都会使我们走向衰老

我们人体每个细胞的内部就像一个拥挤的城市,这个城市里面有轨道、交通工具、图书馆、工厂、发电厂和垃圾处理厂。这座城市的工人是“蛋白质机器”,它们代谢食物,取出垃圾或者修复DNA,货物通过沿着蛋白质链行走的“分子机器”从一个地方被运输到另一个地方。当这些机器在工作的时候,他们被许许多多的水分子包围着,这些水分子每秒钟能冲撞这些机器数万亿次,物理学家们称这种运动为“热运动”,用“暴烈冲击”来形容这种热运动可能更加合适。

这些分子机器如何在如此艰难的环境下有条不紊的运作呢?一部分原因是因为细胞中的蛋白质能将水分子冲击到其上面的能量转化为细胞运作所需要的能量,它们把原本无序的冲击变成细胞有序工作的能量。

四年前,我出版了一本名为《生命之棘》的书,书中解释了“分子机器”如何在我们的细胞中创造有序的状态。我主要关心的问题是生命体如何避免从有序演变到混沌的状态。令我感到惊讶的是,这本书出版后不久,一些研究生物衰老的研究人员与我取得了联系。起初,我并没有注意到我的书与他们研究内容之间有什么样关联。除了我在自身身体变化过程中所观察到的现象,我对生物的衰老一无所知。之后我突然意识到,通过强调热运动对“分子机器”作用,我的研究促使他们更多地考虑将热运动作为衰老一项驱动因素。热运动在短期内似乎是有益的,它使我们的“分子机器”更有活力,但是从长远来看它可能是有害的,毕竟,在没有外部能量输入的情况下,随机热运动趋于破坏系统的有序性。

这种趋势是热力学第二定律的一种体现,它解释了所有事物衰老衰变的规律:没有生命的结构是无法抵御热运动带来的破坏的,但生命体却不一样,“蛋白质机器”可以不断地治愈和更新细胞,从而来“抵抗”衰老。从这个层面上看,生命最终存活与否取决于生物机制(“蛋白质机器”)和物理机制(热运动)这两者的斗争结果。那么为什么生命体最终都会走向死亡呢?衰老究竟是因为物理机制战胜了生物机制,还是它本身就是生物机制的一部分呢?

现代关于衰老问题研究开创性的著作是由彼得·梅达瓦爵士撰写的《一个未解决的生物学问题》。梅达瓦爵士是一个获得过诺贝尔奖的生物学家,在《一个未解决的生物学问题》中,他对生命体的衰老提出了两种解释:一种是“天生的衰老”,或者说是生物所必须的衰老;另一种是“磨损理论”,是一种累积的效应。前者是生物机制,后者是物理机制。

天生的衰老意味着衰老和死亡由物种进化决定,目的是为年轻一代腾出空间。这种解释表明,在我们的生命进程中存在着一个主时钟,它对我们能自然存活的时间进行倒计时。生物学的研究中确实有这样的“时钟”存在,最著名的就是端粒学说。端粒的研究一直是有争议的:因为人们并不清楚端粒的缩短究竟的衰老的原因还是衰老所产生的的效应。在研究中人们发现,端粒不能以恒定量缩短,在细胞分裂后,它们会略微缩短,但是如果细胞受到损伤,那么它将加快缩短速度。许多研究人员认为,端粒缩短更多是衰老的结果而不是衰老的原因。

生命体的细胞修复一直在和物理破坏斗争着

梅达瓦支持“磨损理论”。首先,他很难相信自然选择会选择衰老,因为人在衰老的时候不能繁殖,而自然选择恰恰是通过繁殖率的差异来进行演化。其次,没有必要刻意杀死老年人以控制老龄化的人口,因为这些老龄化的人口会随机死亡。

梅达瓦认为,一个控制生物衰老的“主时钟”是不必要的。为了说明原因,他指出了一个无生命的例子:实验室里的试管。假设试管会偶尔断裂,为了保持试管的总数恒定,必须每周购买新的试管供应,几个月过去后,实验室里有多少个新试管,有多少个旧试管呢?如果我们假设意外破损的概率只与试管的新旧程度有关(这是一个合理的假设),并画出试管的数目与每个试管的年龄,我们可以得到一条指数衰减曲线。这条“生命曲线”在顶部急剧下降,并在底部趋于平坦。

即使试管不会老化(旧试管不比新试管更容易破裂),随着时间的推移,恒定的破裂概率也会更多地减少旧试管的数量(计算机模拟曲线见上图)。假设人类的死亡概率和试管的破裂概率一样,人类可以死于任何年龄,此时老人数量仍然很少。

然而,人类群体生命曲线并不像梅达沃的试管曲线那么容易绘制,这条曲线在开始的顶部相当平坦,年轻时有少量的下降(除了出生时)。然后在某个年龄,曲线突然下降。为了获得这样一条曲线,我们需要在梅达瓦试管模型的基础上添加其他的假设:试管必须随着时间的推移积累微小裂缝,增加它们破裂的几率。也就是说,试管必须老化。如果断裂的风险呈指数增长,我们就得到了冈珀茨-梅卡姆定律。这个规律与人类生活曲线相吻合。如果用试管模型解释的话,这个规律包括常数和指数增长的破裂风险。这种指数增长已经在人类中观察到,人们的死亡风险在30岁后每7年翻一倍。

这种指数增长的起源是什么?热运动不是细胞损伤的唯一来源。人体的一些常规的生命代谢进程并不是十分完美,尤其是线粒体的新陈代谢,在此过程中往往产生自由基,这种自由基会破坏DNA。热运动和自由基都会对细胞造成损伤。受到损伤的细胞通常会被修复,不能修复的就会被诱导自杀,这个过程被称为凋亡。一般来说,干细胞会替代凋亡的细胞。

治愈癌症或阿尔茨海默病会改善生活,但不会让我们永生,甚至可能无法延长寿命

慢慢地,损害逐渐积累,DNA只有在有完整的“备份”时才能修复。损坏的蛋白质展开并开始彼此粘附,形成聚集体。细胞的防御和凋亡机制变得大打折扣。衰老的细胞开始积聚在器官中,最终导致炎症。干细胞未被激活或被耗尽,线粒体损伤,减少细胞中的能量供应,这些能量恰恰是为“分子机器”修复DNA提供动力。这是一个恶性循环,或者说是正反馈循环。数学上,这种正反馈循环导致风险的指数增加,这可以解释人类生命曲线的形状。

许许多多的文献都解释了衰老的原因:蛋白质聚集,DNA损伤,炎症,端粒。但这些是对潜在因素的生物反应,这些都是是热损伤累积的损害。为了证明热损伤效应可以导致衰老,我们需要观察不同体温的人。这样的人是不可能存在的,但是却存在着可以经受各种体温却不会立即受到危害的生物体。最近,在《自然》的一篇文章中,哈佛医学院的一个团队确定了蛔虫衰老与温度的关系。他们发现,蛔虫存活曲线的形状基本保持相同,但随着温度的变化,这条曲线会被拉伸或收缩。在较低温度下生长的生物具有延长的存活曲线,而暴露于较高温度的蛔虫寿命较短。曲线拉伸的系数取决于温度,这种模式科学家非常熟悉,它与化学键断裂速率对随机热运动温度的依赖性相同。

在我自己的实验室中,我已经看到了化学键断裂和人类衰老之间的联系。当我第一次遇到冈珀茨-梅卡姆定律时,我觉得它很奇怪。在我的实验中,我们使用原子力显微镜研究单分子键的生存概率,它可以测量两个分子之间微小的作用力。我们将一个蛋白质附着到平坦表面,另一个附着到小悬臂梁的尖端。我们让两种蛋白质彼此结合,然后缓慢地拉动悬臂梁,对蛋白质施加的力越来越大。最终,两个分子之间的键断裂,我们测量得到实现该断裂所需的力。

这是一个随机过程,由热运动引发。每次实验获得的断裂力的大小是不同的。但是化学键的生存概率相对于所施加的力的大小的变化看起来就像人类的存活对年龄的变化(实验曲线见下图)。和蛔虫实验得到结果类似,蛋白质中的化学键断裂可能和老化有关,进而可以推出,衰老和热运动有关。

研究衰老的科学家团体就是否将衰老视作一种疾病进行了激烈的讨论。许多研究特定疾病、细胞结构或分子组成的科学家喜欢把病因都归结于衰老,但结果并不是如此。细胞衰老的发现者Leonard Hayflick在他的文章《生物衰老不再是一个未解决的问题》中指出,“所有现代衰老理论的基础的共同特征是分子结构的改变,因此导致了功能的改变。”他认为,“最根本的原因是分子保真性的逐渐降低和分子无序性的逐渐增加。”这种失真的保真性和渐增无序性因人而异,但最终的结果仍然是一样的。

如果这种数据的解释是正确的,那么衰老是一个自然的过程,它是由微观的热物理机制导致的,而不是一种疾病。直到20世纪50年代,人类在提高预期寿命方面取得了巨大进步,然而这些进步几乎完全是由于消除了传染性疾病,一种并不是特别依赖于年龄的恒定危险因素。预期寿命得到了显著的增长,但最长寿命却没有发生改变。指数增长的风险最终压倒了恒定风险。恒定风险的减小对人类有很大的帮助,恒定的风险的诱因是环境(事故、传染病),但大多数的指数增长的风险是由于内部磨损。治愈癌症或阿尔茨海默病将改善生活,但它不会使我们得到永生,甚至不会使我们活得更长。

这并不意味着我们只能坐以待毙。我们需要对衰老中特定分子的变化进行更多研究。这可能告诉我们是否存在首先被破坏的关键分子组分,以及这种破坏是否导致随后的级联效应。如果有这样的关键分子,我们可以进行有目的地干预和修复,可以通过纳米技术,干细胞研究或基因编辑明确目标,这些都是值得一试的方法。但我们需要认清一件事:我们永远不会打败物理定律。

编辑:Alex Yuan


近期热门文章Top10

↓ 点击标题即可查看 ↓

1. 无数学不人生——原来数学讲的是满满的人生啊!

2. 二十个令程序员泪流满面的瞬间

3. 热烈祝贺赵忠贤院士荣获2016年度国家最高科技奖

4. 开年革命性发现:金属氢!百年理论终于完成向现实的华丽转身

5. 这个游戏没有玩家,为何在学术圈火了半个世纪?

6. 终于明白“女人如水”的含义 | 线上科学日

7. 物理界的华山论剑,一次会议聚集了地球三分之一的智慧

8. 这些大科学家的logo,你见过吗?

9. 人类为什么要为难自己搞出个闰年?

10. 一言不合折只鸡! | 线上科学日

点此查看以往全部热门文章


您可能也对以下帖子感兴趣

文章有问题?点此查看未经处理的缓存