中药蛇床子登上Science子刊封面，我国学者证实蛇床子可舒张气道、抑制哮喘，并解析其分子机制

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来源丨Bio生物世界  

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气道高反应性是指气道对多种刺激因子出现过强或过早的收缩反应，这一症状在哮喘病人中尤为常见，严重时可导致病人呼吸困难。常规使用的肾上腺素受体激动剂虽可有效抑制气道高反应性，但容易产生耐药反应。

蛇床子，是一种传统中药，为伞形科植物蛇床Cnidium monnieri (L.)Cuss.的干燥成熟果实，也叫野胡萝卜子。广泛分布于我国华东、中南、西南、西北、华北、东北等地。中医理论认为，蛇床子具有燥湿祛风，杀虫止痒，温肾壮阳之功效。

2020年11月24日，中国科学院生物物理研究所卫涛涛课题组与美国克瑞顿大学屠亚平课题组以及中国药科大学曹征宇课题组合作，在国际顶尖学术期刊 Science 子刊 Science Signaling 杂志发表了题为：Airway Relaxation Mechanisms and Structural Basis of Osthole to Improve Lung Function in Asthma 的最新研究论文。

该研究发现，传统中药蛇床子的主要活性成分蛇床子素（osthole）可以舒张气道平滑肌、抑制哮喘疾病模型的气道高反应性，继而从动物模型、组织切片、培养细胞及酶学反应等不同水平确定了蛇床子素的作用靶点是蛋白磷酸二酯酶4（PDE4）；进一步通过共结晶及X射线晶体衍射解析了蛇床子素与PDE4相互作用的结构基础，阐明了蛇床子素抑制PDE4并舒张气道平滑肌的分子机制。该论文还被选为当期封面论文。

蛇床子是广泛应用于降血压、祛湿、温肾的中药，本项研究系统阐述了其主要活性成分蛇床子素抑制气道高反应性的新功能，并从分子水平解析了其药理学机制，为开拓其新的临床应用提供了研究基础。

研究团队发现蛇床子素可舒张平滑肌细胞，并有效抑制气道高反应性；在肾上腺素受体脱敏的模型中，蛇床子素亦可保持高效舒张潜能。

鉴于蛇床子素具有重要潜在应用前景，阐明其作用机制尤为关键。研究团队通过结构、分子、细胞、组织及动物实验证明蛇床子素的直接作用靶点为PDE4。

PDE4D5催化结构域与蛇床子素复合物结构（A）；蛇床子素的化学结构式及电子云密度图（B）；蛇床子素结合PDE4D5催化结构域中心位点信息（C）

气道平滑肌细胞存在着自分泌前列腺素E2（PGE2）、激活前列腺素受体产生cAMP，继而激活PKA、磷酸化下游调控蛋白从而启动平滑肌细胞舒张的信号通路。气道平滑肌细胞内的PDE4是cAMP的主要水解酶，通过降解cAMP而抑制舒张信号通路。这些信号分子的协同作用使得气道平滑肌细胞处于舒张和收缩的动态平衡状态中。

结构解析表明蛇床子素通过与cAMP竞争性结合PDE4催化活性中心、抑制PDE4的水解活性而间接放大了气道平滑肌细胞自分泌的PGE2信号强度，从而舒张平滑肌、抑制外源刺激因子引起的气道高反应性。

蛇床子素抑制屋尘螨提取物诱导小鼠哮喘疾病模型（A）及RGS2敲除所致小鼠哮喘疾病模型（B）的气道高反应性。

在屋尘螨提取物诱导小鼠哮喘疾病模型及RGS2敲除所致小鼠哮喘疾病模型中，蛇床子素均可有效抑制气道高反应性，证明其潜在的药用价值。

蛇床子素舒张气道平滑肌的细胞信号通路示意图

蛇床子是广泛应用于降血压、祛湿、温肾的中药，本项研究系统阐述了其主要活性成分蛇床子素抑制气道高反应性的新功能，并从分子水平解析了其药理学机制，为开拓其新的临床应用提供了研究基础。

卫涛涛课题组的博士生王盛（与屠亚平教授共同培养）与屠亚平课题组的谢燕博士为论文的共同第一作者，卫涛涛研究员、屠亚平教授、曹征宇教授为论文的通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院国际合作基金、生物大分子国家重点实验室的资助，并得到了生物物理所多个课题组的技术支持。

论文链接：

https://stke.sciencemag.org/content/13/659/eaax0273

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