声速化学: 10 小时内完成 1536 个微量化学反应的高通量自动化合成

研究背景

苗头化合物的发现与优化是药物化学领域专注的目标。创建并筛选庞大且具有分子骨架多样性的化合物库是发现苗头化合物的首要任务。依靠传统的单个化合物的合成来创建化合物库并进行逐一的筛选，低效，繁琐且成本高昂。高通量自动化合成与筛选技术平台由此应运而生。

具有代表性的高通量合成与筛选技术包括 DEL (DNA-Encoded Library，DNA 编码化合物库）、FBDD (Fragement-Based Drug Design，基于片段的药物研发)、SBDD (Structure-Based Drug Design，基于结构的药物研发)。

而作为以上高通量合成与筛选技术的另一种替代方案，Alexander Dömling 教授团队利用 ADE 技术 （Acoustic Droplet Ejection - 声控微滴喷射技术）并将之应用到 16 个具有显著化合物骨架多样性的多组分化学中，实现了微量化合物的高通量自动化合成，在十个小时内完成了 1536 个纳摩尔量级的微量化学反应。

构造出的化合物库通过自动化分析平台进行了高效快速地结果分析与数据输出，为不同底物的反应活性和限制范围提供了有力的数据支撑，并可用于反应条件的后续优化。同时，基于1536个反应所对应的 1536 个目标化合物进行了系统性的化学信息学和成药可能性分析，由此构建的化合物库可用作苗头化合物筛选的一个分子库储备。

与该团队以往关于高通量合成的研究报道不同，该研究同时以 16 种多组分化学反应类型为基础进行了平行合成，每个多组分化学反应类型随机设计了 96 个不同的目标化合物，构建出了一个具有 1536 个目标化合物数量大小的分子库，运用声控微滴喷射技术快速地完成自动化反应投料后，目标化合物的反应结果的检测及分析均由自动化分析平台完成。

▲	基于 16 种不同化学反应的 1536 个反应，用于高度多样化的小分子库的平行合成。1536 孔板左右两边的绿色方框中为对应的化合物骨架。质谱分析结果在 1536 孔板上用三种不同颜色代码表示(蓝色=无产物生成，黄色=中等产物生成，绿色=主要产物生成)。从不同的化合物骨架中随机再合成的化合物（红框）的结构以 mmol 为单位显示在上下方的蓝框中以及它们的纯化收率。

值得提出的是，一方面该研究工作以多组分化学反应类型为研究对象，多组分化学作为有机化学反应中的一个分支，具有原子经济性，反应条件温和，官能团耐受，一步反应，且化合物结构多样等突出优势，能够极大满足高通量实验对化合物多样化的需求。另一方面，该研究采用的声控微滴喷射技术完全避免了其他高通量自动化平台所须采用的枪头移液，省去了高昂的枪头成本，并避免了可能由枪头带来的交叉污染。更重要的是，通过声控，能精准地将微量液体从指定的原料板孔转移到指定的目标反应板孔，极大地节约了物料成本，从而实现了构建微量型化合物库从合成，筛选至储存管理的绿色可持续发展。

该成果以 “Chemistry at the Speed of Sound’: Automated 1536-Well Nanoscale Synthesis of 16 Scaffolds in Parallel” (《声速化学：基于 16 种化学反应类型，1536 个化学反应的纳摩尔量级自动化合成》)为题，发表在英国皇家化学会期刊 Green Chemistry 上。

论文信息

Chemistry at the Speed of Sound’: Automated 1536-Well Nanoscale Synthesis of 16 Scaffolds in Parallel

Li Gao, Shabnam Shaabani, Atilio Reyes Romero, Ruixue Xu,Maryam Ahmadianmoghaddam and Alexander Dömling* (Alexander Dömling*，帕拉茨基大学)

Green Chem., 2023, 25, 1380-1394
https://doi.org/10.1039/D2GC04312B

作者简介

高丽 博士

格罗宁根大学

本文第一作者，高丽，博士，从事药物化学领域和多组分有机化学合成，专注于高通量自动化合成与筛选技术在新药研发中的应用与发展。发表 SCI 收录刊物论文 8 篇。2022 年博士毕业于格罗宁根大学 Alexander Dömling 教授药物设计课题组。现任职于成都先导药物开发股份有限公司，从事 DNA 编码化合物库的研发工作。




Alexander Dömling 教授

帕拉茨基大学

本文通讯作者，Alexander Dömling，博士生导师。现任教于帕拉茨基大学。他的研究兴趣包括多组分反应和大环化学的设计开发及应用，计算机辅助药物设计以及蛋白质-蛋白质相互作用。同时，他在神经炎症、免疫肿瘤学和其他未满足医疗需求的领域也有浓厚的研究兴趣。1987-1994 年，Alexander Dömling 在慕尼黑工业大学学习化学和生物学，博士师从在多组分化学领域作出了重大贡献的开拓人与先驱者 Ivar Ugi。1995-1996 年，他跟随诺贝尔奖得主 Barry Sharpless 在加州斯克里普斯继续博士后研究。2006-2012 年，他在匹兹堡大学担任教授。2012-2022年，他担任格罗宁根大学药物设计系主席。自 2023 年，Alexander Dömling教授于帕拉茨基大学担任教授。作为兴趣的一部分，他创立了几家生物技术公司，包括Morphochem、Carmolex 和 Telesis。同时，Alexander Dömling 教授在一些全球知名药企中担当学术顾问。至今，Alexander Dömling 教授发表论文 380 余篇，均为 SCI 收录。

相关期刊

rsc.li/greenchem

Green Chem.

2-年影响因子*	11.034分
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Green Chemistry 专注于绿色化学和可持续性替代技术的最前沿，报道的跨学科研究工作致力于构建对生物和环境友好的技术基础，以期减少化学生产对环境的影响。该刊发表的原创性研究成果代表了绿色化学研究领域的重大进展，具有广泛的吸引力。该刊的论文必须将所报道的新方法与现有方法进行比较，并证明新方法具有的优势，特别是在减少或消除对环境的不良影响方面。

Chair

• Javier Pérez-Ramírez
  🇨🇭 苏黎世理工学院

Associate editors

Aiwen Lei (雷爱文) 🇨🇳 武汉大学

Elsje Alessandra Quadrelli 🇫🇷 法国国家科学研究中心／里昂高等化学物理电子学院

Editorial board members

Francois Jérôme 🇫🇷 普瓦捷大学 Laurel Schafer 🇨🇦 不列颠哥伦比亚大学 Helen Sneddon 🇬🇧 葛兰素史克公司

Keiichi Tomishige 🇯🇵 东北大学 Rajender Varma 🇺🇸 美国环境保护署 Tao Zhang (张涛) 🇨🇳 中科院大连化物所

* 2021 Journal Citation Reports (Clarivate, 2022)
^† CiteScore 2021 by Elsevier
^‡ 中位数，仅统计进入同行评审阶段的稿件

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