柳红/白芳/肖庚富团队封面: 新方法构建特殊环肽获得优异抗 SARS-CoV-2 病毒活性

研究背景

环肽化合物是一类结构特殊的环状肽类分子，在抗病毒、抗肿瘤、抗菌以及免疫抑制等方面具有广泛的生物活性。环肽分子独特的环状结构使其与靶点蛋白间具有高度亲和力及识别特异性，且具有更强的膜通透性和代谢稳定性，因而具有很高的研究价值和成药潜力。

色氨酸是许多天然环肽的重要结构单元，基于色氨酸构建结构新颖，功能独特的环肽可能会发现具有特殊生物活性的先导化合物。当前利用色氨酸吲哚环进行过渡金属 C–H 活化修饰以及环肽合成已取得了初步的进展，但大部分受限于色氨酸 C2 位，在其他位点进行复杂官能团的修饰以及构建结构多样且具有生物学功能的环肽化合物仍有很大的挑战。

近日，中国科学院上海药物研究所柳红团队联合上海科技大学白芳团队和中国科学院武汉病毒所肖庚富团队开发了一种高效的 II 价钯催化 C–H 活化构建环肽的合成方法，并对所合成结构特殊的大环进行了抗 SARS-CoV-2 机制研究。

该工作建立了一种简洁高效的合成策略，以三异丙基硅基 (TIPS) 保护的色氨酸衍生物为底物，利用 II 价钯做催化剂，NTf 为导向基，可位点选择性地在色氨酸 C4 位进行马来酰亚胺修饰。该合成方法还可应用于色氨酸药物缀合物的合成以及多肽多样性拓展；进一步可用于构建 C4 位具马来酰亚胺支撑架结构的 17-30 元复杂环肽化合物。通过抗病毒活性筛选，发现该类结构新颖的环肽化合物展现了优异的抗 SARS-CoV-2 活性，特别是化合物 5e 在 Vero-E6 细胞系中抗 SARS-CoV-2 活性 EC₅₀ 为 0.79 µM。

▲	图 1. 环肽化合物的合成，作用机制研究及抗病毒活性评价示意图

研究者通过基于反向对接的靶标垂钓计算方法以及化合物与 N 蛋白的亲和力测试研究，确定了该类环肽的作用靶标是 SARS-CoV-2 的 N 蛋白，化合物 5e 与 N 蛋白有较高的结合强度，K_D 值为 3.26 μM。

进一步通过分子对接以及定点突变实验确认了化合物的结合位点，N 蛋白 NTD 结构域的 Y109 和 Y111 的残基对化合物的结合起着重要的作用，该类大环化合物可能与病毒 RNA竞争性结 合N 蛋白的 NTD 并进一步干扰病毒的转录和组装，从而发挥抗 SARS-CoV-2 活性。

这些具马来酰亚胺支撑架结构的大环化合物为发现和开发基于 N 蛋白的新型抗 SARS-CoV-2 药物提供了新的结构骨架。该成果以 “Synthesis of maleimide-braced peptide macrocycles and their potential anti-SARS-CoV-2 mechanisms” (《马来酰亚胺支撑架结构环肽分子的高效合成及其潜在的抗 SARS-CoV-2 病毒机制研究》) 为题，发表在英国皇家化学会期刊 Chemical Communications 上，并被推荐为期刊封面文章。

论文信息

Synthesis of maleimide-braced peptide macrocycles and their potential anti-SARS-CoV-2 mechanisms

Jian Li, Jina Sun, Xianglei Zhang, Ruxue Zhang, Qian Wang, Lin Wang, Leike Zhang, Xiong Xie, Chunpu Li, Yu Zhou, Jiang Wang, Gengfu Xiao*（肖庚富，中国科学院武汉病毒研究所）, Fang Bai*（白芳，上海科技大学） and  Hong Liu*（柳红，中国科学院上海药物研究所）

Chem. Commun. , 2023, 59, 868-871
http://doi.org/10.1039/D2CC06371A

通讯作者简介

肖庚富 研究员

中国科学院武汉病毒研究所

本文共同通讯作者，中国科学院武汉病毒研究所，研究员，博士生导师。先后于1989、1992、1999 年获同济医科大学医学学士、医学硕士、武汉大学理学(病毒学)博士学位。中国科学院百人计划，病毒生化学科组课题组组长，武汉国家生物安全实验室副主任，新型肺炎应急科研攻关研究专家组成员。研究方向以新冠病毒、拉沙热病毒、乙型脑炎病毒、发热伴血小板综合征病毒为主要研究对象，利用蛋白质生物化学、结构生物学等技术，研究病毒蛋白-宿主蛋白、病毒蛋白-病毒蛋白、病毒蛋白-病毒核酸之间的相互作用介导病毒入侵宿主细胞和病毒颗粒组装的分子机制。在此基础上，结合生物信息学、结构生物学等新方法，发展多肽或小分子抗病毒药物。2004 年以来发表 SCI 论文 100 余篇，代表性论文包括：Lancet、Nature、Cell Research、Protein&Cell、mBio、J Virol 等，代表性专著：《基因工程》。主持和参与了“重要新发突发病毒宿主适应与损伤机制研究”、“湖北省新型肺炎应急科技公关项目”、“口服核苷类抗新冠病毒候选新药 VV116 的临床研究”等多项地方和国家级科研项目。

肖庚富团队完成环肽化合物细胞水平抗病毒的活性评估。

白芳 研究员

上海科技大学

本文共同通讯作者，上海科技大学助理教授，研究员，博士生导师。以发展药物设计新方法为主，并致力于新药设计与药物作用靶标发现及机制研究等应用课题，发展了多种药物设计和计算生物学新方法，为药物靶标发现、先导化合物发现和优化等研究开发了多个计算方法与软件；同时，在药物设计、药物作用机制、药物靶标发现等研究中，与中国、美国和以色列的多个团队开展合作，取得了一系列研究成果，先后在 Science、PNAS、Nat. Commun.、Chem. Sci.、Nucleic Acids Res. 等期刊上发表论文 50 余篇；担任数十个国际著名期刊编委或审稿人。

白芳团队负责环肽化合物抗 SARS-CoV-2 活性的机制研究。

柳红 研究员

中国科学院上海药物研究所

本文共同通讯作者，中国科学院上海药物研究所研究员，课题组长，博士生导师。主要从事药物化学、药物设计和化学生物学研究。针对神经精神系统疾病、代谢性和泌尿系统疾病、病毒、肿瘤和自身免疫等多个重大疾病领域进行新药创制研究，发现了一批具有深入研究价值的先导化合物，8 个候选新药获批进入临床研究，其中 3 个已完成 I 期进入 II 期或 II/III 期临床研究。围绕药物分子的优势骨架，系统开展了新的有机合成方法学研究，发展了一系列具有原始创新、高效的合成方法体系，构建了含有8000个分子的多样性“优势骨架杂环库”。研究成果以通讯作者在 Science、Nature、Chem. Rev.、Cell Metab.、Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Edit.、Sci. Adv.、J. Med. Chem. 等国际学术期刊发表论文 300 余篇，获得国内外发明专利授权百余项，实现技术转让 7 项，参与 15 本专著章节的编写。担任中国化学会理事会成员、会士、中国药学会药物化学专业委员会委员等，获得吴阶平-保罗·杨森医学药学奖、中国青年科技奖、中国青年女科学家奖等多项荣誉，作为第一完成人获得第十六届中国药学会科学技术一等奖、2020 年度上海市科技进步一等奖、2019 年度上海药学科技奖一等奖等多项科技奖励，其研究团队于 2018 年获得了科技部创新人才推进计划重点领域创新团队称号。

柳红研究员负责设计、指导并组织了本研究工作。

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