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艰难梭菌太难缠了！
其他
首个人类便便制成的药上市，粪便胶囊如何取之于肠用之于肠？
谁能想到——“去吃屎吧”——有一天真的不是在骂人，而是劝患者吃药！
近日，美国食品和药品管理局（FDA）批准了生物制药公司赛里斯治疗（Seres Therapeutics）生产的口服粪便微生物区系产品Vowst上市，用于在曾接受过相应抗生素治疗的成年人中预防艰难梭菌感染（CDI）复发。据悉，Vowst是一种胶囊制剂，其中含有的活菌源自于合格人员捐赠的人类粪便，给药方案为每天口服一次，连续服用三天。
艰难梭菌有多难缠？粪便怎么做成药？安全性和未来前景如何？一起来看。
患者接受抗生素治疗后，由于肠道微生物平衡被改变，可能导致艰难梭菌繁殖并释放毒素，引起腹泻、腹痛、发烧等症状，甚至出现器官衰竭和死亡。而曾经患过CDI的患者，在痊愈后也容易再次感染，每6名感染患者中就有1人会在康复后两到八周内再次感染。
这些复发性感染可以继续用抗生素治疗，但这些药物并不总是对侵袭性、抗生素耐药的艰难梭菌菌株有效，且艰难梭菌会进一步破坏微生物组，有时会使感染恶化。为了找到问题的根本原因——肠道微生物群失衡——医生们越来越多地转向所谓的粪便微生物群移植。
FDA此前一直将“粪便微生物群移植”视作为“研究性”治疗，这些移植涉及通过结肠镜检查、灌肠或药丸将经过筛选的供体粪便转移到患者的肠道中。然而，据《科学家》报道，粪便的来源和筛选存在挑战，这意味着移植并非随处可用。
FDA对粪便微生物群产品的批准一直谨小慎微，迟迟不肯轻易松口。换句话说，得不到FDA批准的产品意味着该疗法通常不在安全保险范围内。
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粪便做成药，安全吗？
这款药叫Vowst，经过筛选的健康人的粪便样本通过处理，去除废物和病毒、寄生虫等有害微生物，分离出有益细菌制成药。
Vowst的给药方案是每天口服一次胶囊，每次4粒，连续服用3天。FDA提醒，用于制造药丸的粪便在制作前会仔细筛选病原体，但服用Vowst仍然有暴露于病原体和过敏的风险。在临床试验中，Vowst最常见的副作用是腹胀、疲劳、便秘、寒战和腹泻。
Vowst的安全性在美国和加拿大分别开展的随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中得到了验证。参与者有复发性CDI，在抗菌治疗后48至96小时，他们的症状得到控制。
在这两项研究中，346名18岁及以上患有复发性CDI的人接受了所有预定剂量的Vowst。在其中一项针对90名Vowst接受者的分析中，与92名安慰剂接受者相比，Vowst接受者最常报告的副作用是腹胀、疲劳、便秘、发冷和腹泻，发生频率高于安慰剂接受者。
Vowst的有效性同样得到验证。在另一项研究中，89名参与者接受了Vowst，93名参与者接受了安慰剂。治疗后8周，接受Vowst治疗的参与者的CDI复发率低于接受安慰剂治疗的参与者（12.4%比39.8%）。
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Vowst的前辈Rebyota
2022年12月3日，FDA批准了第一个药用级别的粪菌移植治疗产品Rebyota，通过灌肠的方式直接给药。
据报道，在一项后期临床试验中，与安慰剂相比，Rebyota单剂量治疗在抗生素治疗后8周内将艰难梭菌的发作率降低了29.4%。FDA指出，考虑到治疗的两项临床试验，治疗的成功率“Rebyota组（70.6%）明显高于安慰剂组（57.5%）”。
“Rebyota的批准是预防复发性艰难梭菌感染的进步，”FDA生物制品评估和研究中心主任彼特·马克斯博士说，“作为FDA批准的第一个粪便微生物群产品，今天的行动代表了一个重要的里程碑，因为它提供了一个额外的批准选择来预防复发性CDI。”
Rebyota治疗方法是从健康人类捐献者的粪便中收集的肠道细菌，通过管道将液体治疗剂注入患者的直肠，由此帮助恢复患者肠道微生物群落的平衡。相比于Vowst，Rebyota操作上具有侵入性，远没有口服给药方便。
彼特·马克斯博士表示，“该批准为患者和医护人员提供了一种帮助预防复发性艰难梭菌感染的新思路”，“可以口服的粪便微生物群产品在推进患者护理和为经历过这种可能危及生命的疾病的个人提供便利方面迈出了重要一步。”
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共生菌药物的想象空间
要想说明这一点，我们首先要回到人体共生菌（commensial bacteria）这一概念。在人体各个器官，例如皮肤、生殖器、口腔、特别是肠道内部，寄生着大量细菌。其种类可能多达1000种，数量更是可能高达100万亿个，超过了人体细胞的总数。
在传统生物医学研究中，共生菌群的作用往往是被忽略的。人们只关注到了少数场合下特定共生菌的具体作用。例如乳酸菌和双歧杆菌能够在肠道内合成维生素B和维生素K，是人体上述维生素的重要来源之一；也例如多种共生菌的失调会引起疾病，包括上述艰难梭菌感染，也包括幽门螺杆菌和胃溃疡的关系，等等。
但在过去20年间，人们越来越多地意识到，人体共生菌作为一个整体，在人体健康和疾病中的作用要更加重要和广泛。在免疫系统疾病、代谢系统疾病、神经系统疾病、肿瘤和心血管疾病中，我们都能看到人体共生菌发生了系统性的变化，起到了意想不到的正向或负向作用。基于这些发现，我们甚至可以把共生菌看成是维护人体活动至关重要的一个“外部”器官。
这里我们用两个典型的案例来拆解一下人体共生菌和疾病之间的关系，以及这些关系如何指导临床治疗。
一个例子是共生菌和癌症之间的关系，或者更具体的说，是共生菌和癌症免疫疗法的关系。癌症免疫疗法可以看成是癌症治疗领域半个世纪来最具革命性的进展。其代表性药物是靶向PD-1/PD-L1通路的药物纳武单抗（Nivolumab，“O药”）和帕博丽珠单抗（Pembrolizumab，“K药”），以及靶向CTLA通路的伊匹单抗（lpilimumab）等。相关概念的提出者也已经获得了2018年度的诺贝尔生理学和医学奖。
这类药物的作用机制大致可以如此粗略地理解：癌细胞作为一种人体内部的异常细胞，想要成功繁殖复制，需要通过某些特定的信号为人体免疫系统“踩刹车”，从而逃逸免疫系统的识别和追杀。而如果设计药物反其道而行之，破坏这些刹车的功能（例如CTLA4，以及PD-1/PD-L1），就有可能重新唤起免疫系统的活动，杀伤癌细胞。
从这个角度看，癌症免疫药物和共生菌实在是完全不相关的两个生物医学概念。但在2013年，两个研究组发现在小鼠肿瘤模型中，多种常用肿瘤化疗药物的作用都依赖于共生菌的存在，在无菌小鼠体内它们的作用被大大减弱了，这是人们首次意识到共生菌和癌症的关系。到2015年，研究者们又在小鼠模型中发现，肿瘤免疫药物的作用同样需要共生菌群的存在。到了2018年，研究者们更是进一步在人体中进行了确认：在黑色素瘤患者中，人体对癌症免疫药物的反应程度也和共生菌群的特征有关。相反，使用抗生素会降低癌症患者对癌症免疫药物的响应。
在上述研究中，我们已经知道，共生菌的一些特征，例如菌群的多样性，以及某些特定共生菌（例如脆弱拟杆菌、双歧杆菌、梭状芽胞杆菌）的丰度，可能起到了关键作用。这些菌群的特征可能会影响人体免疫系统的活动，从而改变了癌症患者对多种癌症免疫药物的响应。但更细节的机制，比如到底是哪些细菌、通过什么方式、影响了哪些免疫细胞的什么功能，目前仍待进一步的深入研究。
第二个例子则显得更为惊世骇俗：人体共生菌和自闭症之间的关系。自闭症（autism spectrum disorder）主要表现为社交和人际关系障碍、语言表达困难、情绪控制障碍、刻板行为等，严重的自闭症患者可能还会出现智力障碍。目前全球范围内自闭症发病率约为1%，在美国等发达国家可能超过了2%。
但自闭症一般被认为是一种和大脑发育缺陷相关的疾病。又为什么会和共生菌产生关系呢？
2010年，医生们首先确认，许多自闭症儿童确实会出现肠道功能方面的问题，例如饮食习惯异常，消化不良等。到了2013年，研究者们首次在小鼠模型上证明了自闭症和肠道共生菌之间的关系。研究者们发现，如果母鼠在怀孕期间遭遇病毒感染或者免疫刺激，生下来的小鼠会出现自闭症的典型特征，包括行为障碍和消化系统异常。而如果给这些小鼠肠道内植入一种共生菌（脆弱拟杆菌），则上述异常都会得到缓解，特别是小鼠的焦虑行为、社交障碍、刻板行为都会得到改善。这是人们首次在自闭症和共生菌之间建立因果关系。
在随后的几年中，人们比较了自闭症患者和健康人的肠道共生菌群特征，确实发现两者存在显著的差别。而2019年人们又进一步确认，如果把自闭症患者的肠道共生菌群植入小鼠体内，小鼠会出现自闭症的行为异常。甚至人们还发现，只要老鼠妈妈的肠道菌群出现紊乱，就有可能让小鼠患上自闭症。
当然必须强调的是，在具体机制层面，人们还并不十分清楚肠道菌群的紊乱到底是如何影响大脑发育、从而导致自闭症的出现的。细菌分泌的代谢物质可能直接影响大脑发育，细菌可能影响了免疫系统功能从而激发了大脑中的炎症反应，都是可能的解释。
实际上，也有研究者认为肠道菌群本身并不导致自闭症，相反，是自闭症患者的饮食异常导致了肠道菌群的紊乱。但无论如何，肠道菌群和人类精神疾病存在千丝万缕的联系，这一点大概还是相当可靠的，也已经有不少小规模的临床研究，直接测试粪菌移植是否可以改善自闭症患者的病情。
公司生产的粪菌产品进行移植，进一步提高了这类治疗方法的可控性。
在更长的时间线上，人们应该会朝着更精准的方向利用肠道菌群作为疾病治疗手段。单一菌种的使用、单一化合物的使用，或者将细菌进行遗传改造作为药物载体，可能都是充满希望的方向。
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