【规范与指南】中国2型糖尿病防治指南（2020年版）第九-十章

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文章来源：中华糖尿病杂志, 2021,13(4): 315-409

作者：中华医学会糖尿病学分会

单位：中华医学会糖尿病学分会

摘要

随着国内外2型糖尿病的研究取得了重大进展，获得了更多关于糖尿病及其慢性并发症预防、诊断、监测及治疗的循证医学新证据。中华医学会糖尿病学分会特组织专家对原有指南进行修订，形成了《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》，旨在及时传递重要进展，指导临床。本指南共19章，内容涵盖中国糖尿病流行病学、糖尿病的诊断与分型、2型糖尿病的三级预防、糖尿病的筛查和评估、糖尿病的教育和管理、2型糖尿病综合控制目标和高血糖的治疗路径、医学营养、运动治疗和体重管理、高血糖的药物治疗、糖尿病相关技术、糖尿病急性和慢性并发症、低血糖、糖尿病的特殊情况、代谢综合征和糖尿病的中医药治疗等。本指南的颁布将有助于指导和帮助临床医师对2型糖尿病患者进行规范化综合管理，改善中国2型糖尿病患者的临床结局。

第九章 戒烟

要点提示：

1.建议所有的糖尿病患者不要吸烟及使用其他烟草类产品及电子烟，并尽量减少二手烟暴露。（A）

2.对于吸烟和使用电子烟的糖尿病患者，应将戒烟咨询及其他形式的治疗纳入常规的糖尿病诊疗和护理之中。（A）

一、吸烟的危害和戒烟的获益

吸烟有害健康。吸烟不仅是导致癌症、呼吸系统和心脑血管系统疾病的重要危险因素，也与糖尿病及其并发症的发生发展密切相关。在一项中国人群的大样本前瞻性研究中发现，城市中吸烟的男性糖尿病发病风险是不吸烟者的1.18倍，且开始吸烟的年龄越小，吸烟的量越大，糖尿病发病风险越高^［129］。一项纳入了 6 000 多例糖尿病患者的横断面研究显示，吸烟是糖化血红蛋白（HbA1c）升高的独立危险因素，吸烟数量每增加 20 包/年，HbA1c升 高0.12%^［130］。此外，父母吸烟（被动吸烟）会增加儿童和青少年的肥胖和胰岛素抵抗风险^［131］。

吸烟还会增加糖尿病各种并发症的发生风吸烟还会增加糖尿病各种并发症的发生风险，尤其是大血管病变。一项纳入46个前瞻性研究的Meta分析显示，吸烟能使糖尿病患者全因死亡风险增加 48%，冠心病的发病风险增加 54%，脑卒中风险增加 44%，心肌梗死风险增加 52%^［132］。吸烟还可损伤肾小球的结构和功能^［133］，增加尿蛋白和糖尿病肾病的发生^［134］。

近年来，电子烟获得了公众的关注和欢迎，但电子烟可能引起肺损伤、血管内皮功能障碍及氧化应激等^［135］。

戒烟能显著降低心血管疾病发生率及全因死亡率^［136］。戒烟还能延缓糖尿病肾病的发展^［137］。戒烟能使高密度脂蛋白胆固醇水平升高而降低低密度 脂 蛋 白 胆 固 醇 ，从 而 有 利 于 预 防 糖 尿 病 并发症^［138］。

尽管有研究显示戒烟在短期内会导致 2 型糖尿病（T2DM）患者体重增加、血糖升高，但这一作用随着时间延长会逐渐减弱，在 3~5 年后基本消失，并不能掩盖戒烟对糖尿病患者的有益影响及长期获益^{［136，139］}。一项在中国男性 T2DM 患者中的流行病学调查显示，随着吸烟量的增加，空腹血糖和HbA1c均呈上升趋势，而在戒烟者中，随着戒烟年限的增加，空腹血糖和 HbA1c均逐渐下降，戒烟≥10年可使空腹血糖和 HbA1c水平分别降低 0.44 mmol/L和0.41%^［140］。

二、戒烟的措施及注意事项

糖尿病患者常存在易饥症状，戒烟后尼古丁的食欲抑制作用解除，进食增加，可引起体重增加。戒烟还会改变肠道菌群，亦可导致体重增加［141］。然而，体重增加的不利影响并不能抵消戒烟的有利影响。因此，医师应鼓励患者戒烟，并注重戒烟期间的体重管理。戒烟措施包括行为干预和药物干预。

行为干预包括：

1.对糖尿病患者进行常规教育，告知患者吸烟的危害、对糖尿病的不利影响、戒烟的益处以及戒烟的措施等。

2.向患者开放戒烟的短期咨询和戒烟热线。

3.评估患者吸烟的状态及尼古丁依赖程度，从而制定相应的戒烟目标。

4.为患者提供心理和行为支持，包括争取其家人及朋友或病友的群体支持，为患者制定个体化饮食及运动治疗方案和戒烟计划，并定期进行随访。

5.对戒烟成功者，进行 6~12个月的随访（如打电话等形式），有助于防止复吸。

药物干预可以使用尼古丁替代治疗、安非他酮、伐尼克兰等药物帮助患者戒烟，这些药物可以增加戒烟的成功率^［142］，可以在戒烟专家指导下使用。此外，这些药物干预可能会延迟戒烟后的体重增加。因此，戒烟者可以首先关注戒烟，然后再关注体重管理。此外，使用二甲双胍、钠⁃葡萄糖共 转 运 蛋 白 2 抑 制 剂（SGLT2i）、胰 高 糖 素 样肽⁃1 受体激动剂（GLP⁃1RA）等有助于减轻体重的降糖药物，在治疗糖尿病的同时有助于抑制戒烟后的体重增加。与最低限度的干预或常规护理相比，联合药物和行为干预可将戒烟成功率提高到70%~100%^［143］。

第十章 高血糖的药物治疗

要点提示：

1.二甲双胍为T2DM 患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药。（A）

2.磺脲类药物、格列奈类药物、α‑糖苷酶抑制剂、TZD、DPP‑4i、SGLT2i、GLP‑1RA和胰岛素是主要联合用药。（B）

3. T2DM 患者HbA1c 不达标时可根据低血糖风险、体重、经济条件、药物可及性等因素选择联用药物。（A）

4. 无论HbA1c 水平是否达标，T2DM 患者合并ASCVD、ASCVD高风险、心力衰竭或慢性肾脏病，建议首先联合有心血管疾病和慢性肾脏病获益证据的GLP‑1RA或SGLT2i。（A）

一、口服降糖药物

高血糖的药物治疗多基于纠正导致人类血糖升高的两个主要病理生理改变，即胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。根据作用效果的不同，口服降糖药可分为主要以促进胰岛素分泌为主要作用的药物和通过其他机制降低血糖的药物，前者主要包括磺脲类、格列奈类、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP⁃4i），通过其他机制降低血糖的药物主要包括双胍类、噻唑烷二酮类（TZD）、α⁃糖苷酶抑制剂和钠⁃葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。

糖尿病的医学营养治疗和运动治疗是控制2型糖尿病（T2DM）高血糖的基本措施。在饮食和运动不能使血糖控制达标时，应及时采用包括口服药治疗在内的药物治疗。T2DM 是一种进展性疾病。在 T2DM 的自然病程中，胰岛 β 细胞功能随着病程的延长而逐渐下降，胰岛素抵抗的程度变化不大。因此，随着 T2DM 病程的进展，对外源性的血糖控制手段的依赖逐渐增大。临床上常需要口服降糖药物及口服药物和注射降糖药［胰岛素、胰高糖素样肽⁃1（GLP⁃1）受体激动剂（GLP⁃1RA）］间的联合治疗。 

（一）二甲双胍

目前临床上使用的双胍类药物主要是盐酸二甲双胍。双胍类药物的主要药理作用是通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。许多国家和国际组织制定的糖尿病诊治指南中均推荐二甲双胍作为 T2DM 患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药。对临床试验的系统评价结果显示，二甲双胍的降糖疗效（去除安慰剂效应后）为糖化血红蛋白（HbA1c）下降1.0%~1.5%，并可减轻体重^{［144⁃146］}。在我国 T2DM 人群中开展的临床研究显示，二甲双胍的降糖疗效为HbA1c下降 0.7%~1.0%^{［147⁃148］}。在 500~2 000 mg/d 剂量 范 围 之 间 ，二 甲 双 胍 疗 效 呈 现 剂 量 依 赖 效应^{［147，149］}。一项在我国未治疗的 T2DM 患者人群中开展的研究显示，二甲双胍缓释片与普通片的疗效和总体胃肠道不良事件发生率相似^［150］。在我国T2DM 患者中开展的临床研究显示，在低剂量二甲双胍治疗的基础上联合 DPP⁃4i的疗效与将二甲双胍的剂量继续增加所获得的血糖改善程度和不良事件发生的比例相似^{［151⁃152］}。二甲双胍的疗效与体重无关^{［153⁃154］}。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）结果证明，二甲双胍还可减少肥胖T2DM患者的心血管事件和死亡风险^［155］。在我国伴冠心病的 T2DM患者中开展的针对二甲双胍与磺脲类药物对再发心血管事件影响的随机对照试验结果显示，二甲双胍的治疗与主要心血管事件的显著下降相关^［156］。单独使用二甲双胍不增加低血糖风险，但二甲双胍与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时可增加发生低血糖的风险。二甲双胍的主要不良反应为胃肠道反应。从小剂量开始并逐渐加量是减少其不良反应的有效方法。在已经耐受低剂量二甲双胍的患者中继续增加二甲双胍的剂量不增加胃肠道不良反应。二甲双胍与乳酸性酸中毒发生风险间的关系尚不确定^［157］。双胍类药物禁用于肾功能不全［血肌酐水平男性>132.6 μmol/L（1.5 mg/dl），女性>123.8 μmol/L（1.4 mg/dl）或估算的肾小球滤过率（eGFR）<45 ml·min⁻¹·（1.73 m²）⁻¹］^［158］、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。正在服用二甲双胍者，eGFR为45~59 ml·min⁻¹·（1.73 m²）⁻¹之间时不需停用，可以适当减量继续使用。造影检查如使用碘化对比剂时，应暂时停用二甲双胍，在检查完至少 48 h 且复查肾功能无恶化后可继续用药^［159］。长期服用二甲双胍可引起维生素 B12水平下降^{［158，160⁃161］}。长期使用二甲双胍者可每年测定1 次血清维生素 B12 水平，如缺乏应适当补充维生素B12。

（二）磺脲类药物

磺脲类药物属于胰岛素促泌剂，主要药理作用是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平而降低血糖。磺脲类药物可使HbA1c降低1.0%~1.5%（去除安慰剂效应后）^［162］。前瞻性、随机分组的临床研究结果显示，磺脲类药物的使用与糖尿病微血管病变和大血管病变发生的风险下降相关^{［48，54，163］}。一项心血管结局试验（CVOT）显示，格列美脲组与利格列汀组的主要不良心血管事件发生风险差异无统计学意义，但格列美脲组低血糖发生率高于利格列汀组^［164］。目前在我国上市的磺脲类药物主要为格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮。磺脲类药物如果使用不当可导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者；磺脲类药物还可导致体重增加。有肾功能轻度不全的患者如使用磺脲类药物宜选择格列喹酮。

（三）格列奈类药物

格列奈类药物为非磺脲类胰岛素促泌剂，我国上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。此类药物主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，也有一定的降空腹血糖作用，可使HbA1c降低0.5%~1.5%^［165］。此类药物需在餐前即刻服用，可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）。在我国新诊断的T2DM人群中，瑞格列奈与二甲双胍 联 合 治 疗 较 单 用 瑞 格 列 奈 可 更 显 著 地 降 低HbA1c，但低血糖的风险显著增加^［166］。

格列奈类药物的常见不良反应是低血糖和体重增加，但低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻。格 列 奈 类 药 物 可 以 在 肾 功 能 不 全 的 患 者 中使用^［165］。 

（四）TZD

TZD主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖。目前在我国上市的 TZD 主要有罗格列酮和吡格列酮及其与二甲双胍的复方制剂。在我国 T2DM 患者中开展的临床研究结果显示，TZD 可使 HbA1c下降 0.7%~1.0%（去除安慰剂效应后）^{［167⁃169］}。卒中后胰岛素抵抗干预研究（IRIS）表 明，在有胰岛素抵抗伴动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的糖耐量减低（IGT）患者中，与安慰剂相比，吡格列酮能减少卒中和心肌梗死再发生的风险，同时降低新发糖尿病的风险^［170］。

TZD单独使用时不增加低血糖风险，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时可增加低血糖风险。体重增加和水肿是TZD的常见不良反应，这些不良反应在与胰岛素联合使用时表现更加明显。TZD的使用与骨折和心力衰竭风险增加相关^{［171⁃172］}。有心力衰竭［纽约心脏学会（NYHA）心功能分级Ⅱ级以上］、活动性肝病或氨基转移酶升高超过正常上限 2.5 倍、严重骨质疏松和有骨折病史的患者应禁用本类药物。

（五）α⁃糖苷酶抑制剂

α⁃糖苷酶抑制剂通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖，适用于以碳水化合物为主要食物成分的餐后血糖升高的患者。推荐患者每日2~3次，餐前即刻吞服或与第一口食物一起嚼服。国内上市的α⁃糖苷酶抑制剂有阿卡波糖、伏格 列 波 糖 和 米 格 列 醇 。在 包 括 中 国 人 在 内 的T2DM 人群中开展的临床研究的系统评价结果显示，α⁃糖苷酶抑制剂可以使 HbA1c降低 0.50%，并能使体重下降^［173］。在中国 T2DM 人群开展的临床研究结果显示，在初诊的糖尿病患者中每天服用300 mg 阿卡波糖的降糖疗效与每天服用 1 500 mg二甲双胍的疗效相当^［174］；在初诊的糖尿病患者中阿 卡 波 糖 的 降 糖 疗 效 与 DPP⁃4i（维 格 列 汀）相 当^［175］；在二甲双胍治疗的基础上阿卡波糖的降糖疗效与DPP⁃4i（沙格列汀）相当^［176］。

α⁃糖苷酶抑制剂可与双胍类、磺脲类、TZD 或胰岛素联合使用。在冠心病伴 IGT 的人群中进行的研究显示，阿卡波糖不增加受试者主要复合心血管终点事件风险，但能减少 IGT 向糖尿病转变的风险^［177］。 

α⁃糖苷酶抑制剂的常见不良反应为胃肠道反应（如腹胀、排气等）。从小剂量开始，逐渐加量是减少不良反应的有效方法。单独服用本类药物通常不会发生低血糖。用 α⁃糖苷酶抑制剂的患者如果出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差。 

（六）DPP⁃4i

DPP⁃4i 通过抑制二肽基肽酶Ⅳ（DPP⁃4）而减少 GLP⁃1 在体内的失活，使内源性 GLP⁃1 水平升高。GLP⁃1 以葡萄糖浓度依赖的方式增加胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌^［178］。目前在国内上市的DPP⁃4i为西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀。在我国 T2DM 患者中的临床研究结果显示，DPP⁃4i的降糖疗效（去除安慰剂效应后）为降低 HbA1c 0.4%~0.9%^{［147⁃148，175，178⁃192］}，其降糖效果与基线 HbA1c有关，即基线 HbA1c水平越高，降低血糖和 HbA1c的绝对幅度越大。多项荟萃分析显示，在不同的治疗方案或不同的人群中，去除安慰剂效应后 5 种 DPP⁃4i 降低血糖的疗效相似^{［193⁃195］}。单独使用 DPP⁃4i不增加发生低血糖的风险。DPP⁃4i对体重的作用为中性^［178］。在二甲双胍单药治疗（二甲双胍剂量≥1 500 mg/d）不达标的 T2DM 患者联合沙格列汀与联合格列美脲相比，两组 HbA1c降幅和达标率（HbA1c<7%）均无差异，但联合沙格列汀组“安全达标”率（HbA1c<7%、未发生低血糖且体重增加< 3%）高于联合格列美脲组（分别为43.3%和31.3%，P=0.019）^［196］，尤其在基线 HbA1c<8%、病程<5 年或基线体重指数（BMI）≥25 kg/m2的患者差异更明显。在心血管安全性方面，沙格列汀、阿格列汀、西格列汀、利格列汀的 CVOT 研究结果均显示，不增加T2DM 患者 3P 或 4P 主要心血管不良事件（MACE）风险及死亡风险^{［197⁃200］}。沙格列汀在糖尿病患者中的心血管结局评价研究（SAVOR）观察到，在具有心血管疾病高风险的T2DM患者中，沙格列汀治疗与因心力衰竭而住院的风险增加相关^［198］，但其中国亚组人群数据未观察到心力衰竭住院风险升高。利格列汀心血管安全性和肾脏微血管结局研究（CARMELINA）显示，利格列汀不增加肾脏复合结局（肾性死亡、进展为终末期肾病或持续 eGFR 下 降≥40%）的风险^［200］。在有肾功能不全的患者中使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和维格列汀时，应注意按照药物说明书来减少药物剂量。在有肝、肾功 能 不 全 的 患 者 中 使 用 利 格 列 汀 不 需 要 调 整剂量^［178］。

（七）SGLT2i

SGLT2i是一类近年受到高度重视的新型口服降糖药物^{［103，201⁃204］}，可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，从而促进尿糖的排出。目前在我国上市的SGLT2i有达格列净、恩格列净、卡格列净和艾托格列净。

SGLT2i 单药治疗能降低 HbA1c 0.5%~1.2%，在二甲双胍基础上联合治疗可降低HbA1c 0.4%~0.8%。SGLT2i还有一定的减轻体重和降压作用。SGLT2i可使体重下降0.6~3.0 kg。SGLT2i可单用或联合其他降糖药物治疗成人 T2DM，目前在 1 型糖尿病（T1DM）、青少年及儿童中无适应证。SGLT2i单药治疗不增加低血糖风险，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时则增加低血糖风险。因此，SGLT2i与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时应下调胰岛素或胰岛素促泌剂 的 剂 量 。SGLT2i 在 轻 、中 度 肝 功 能 受 损（Child⁃Pugh A、B级）患者中使用无需调整剂量，在重度肝功能受损（Child⁃Phgh C级）患者中不推荐使用。SGLT2i 不用于 eGFR<30 ml·min ⁻¹·（1.73 m²）⁻¹的患者。

SGLT2i的常见不良反应为泌尿系统和生殖系统感染及与血容量不足相关的不良反应，罕见不良反应包括糖尿病酮症酸中毒（DKA）。DKA 可发生在血糖轻度升高或正常时，多存在 DKA 诱发因素或属于 DKA 高危人群^{［205⁃206］}。如怀疑 DKA，应停止使 用 SGLT2i，并 对 患 者 进 行 评 估 ，立 即 进 行 治疗^{［205⁃206］}。此 外 ，用 药 过 程 中 还 应 警 惕 急 性 肾损伤^［207］。

SGLT2i在一系列大型心血管结局及肾脏结局的研究中显示了心血管及肾脏获益，包括恩格列净心血管结局研究（EMPA⁃REG OUTCOME）^［110］、卡格列净心血管评估研究（CANVAS）^［111］、达格列净对心血管事件的影响（DECLARE⁃TIMI 58）^［112］、评估艾托格列净有效性和安全性心血管结局（VERTISCV）试验^［208］、达格列净和心力衰竭不良结局预防（DAPA⁃HF）研究^［209］、卡格列净和糖尿病合并肾病患者肾脏终点的临床评估研究（CRENDENCE）^［113］。主 要 获 益 包 括 ：（1）MACE 终 点 ：EMPA⁃REGOUTCOME［110］和CANVAS^［111］研究显示，恩格列净和卡格列净使 MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）风险降低 14%。（2）心力衰竭住院终点：EMPA⁃REG OUTCOME^［110］、CANVAS^［111］、DECLARE⁃TIMI 58^［112］及 VERTIS CV 研究^［208］显示，恩格列净、卡格列净、达格列净和艾托格列净均有效降低 T2DM 患者的心力衰竭住院风险。（3）肾脏结局终点：CRENDENCE 研究^［113］显示，卡格列净降低肾脏主要终点（终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡）风险达 30%；达格列净和慢性肾脏病不良结局预防（DAPA⁃CKD）研究^［210］显示，达格列净使主要终点（eGFR 下降≥50%、终末期肾病或因肾衰竭死亡）风险降低39%。 

二、胰岛素

要点提示：

1. T2DM 患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标，尽早（3个月）开始胰岛素治疗。（A）

2. T2DM 患者的胰岛素起始治疗可以采用每日1~2次胰岛素。（A）

3. 对于HbA1c≥9.0% 或空腹血糖≥11.1 mmol/L 同时伴明显高血糖症状的新诊断T2DM患者可考虑实施短期（2 周至3 个月）胰岛素强化治疗。（A）

4.胰岛素强化治疗可以采用每天2~4次注射或CSII方法。（A）

5. T2DM 患者采用餐时+基础胰岛素（4 次/d）与每日3次预混胰岛素类似物治疗的降糖疗效和安全性相似。（A）

6.在糖尿病病程中（包括新诊断的T2DM），出现无明显诱因的体重显著下降时，应该尽早使用胰岛素治疗。（A）

（一）概述

胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段。T1DM患者需依赖胰岛素维持生命，也必须使用胰岛素控制高血糖，并降低糖尿病并发症的发生风险^［211］。T2DM 虽不需要胰岛素来维持生命，但当口服降糖药效果不佳或存在口服药使用禁忌时，仍需使用胰岛素，以控制高血糖，并减少糖尿病并发症的发生风险^{［48，54⁃56，105，212⁃214］}。在某些时候，尤其是病程较长时，胰岛素治疗可能是最主要的、甚至是必需的控制血糖措施。

医务人员和患者必须认识到，与口服药相比，胰岛素治疗涉及更多环节，如药物选择、治疗方案、注射装置、注射技术、自我血糖监测（SMBG）、持续葡萄糖监测（CGM）、根据血糖监测结果所采取的行动等^{［215⁃216］}。与口服药治疗相比，胰岛素治疗需要医务人员与患者间更多的合作，并且需要患者本人及其照顾者掌握更多的自我管理技能。开始胰岛素治疗后，患者应坚持饮食控制和运动，并鼓励和指导患者进行 SMBG，并掌握根据血糖监测结果来调节胰岛素剂量的技能，以控制高血糖并预防低血糖的发生。开始胰岛素治疗的患者均应接受有针对性的教育以掌握胰岛素治疗相关的自我管理技能，了解低血糖发生的危险因素、症状以及掌握自救措施。

根据来源和化学结构的不同，胰岛素可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。根据作用特点的差异，胰岛素又可分为超短效胰岛素类似物、常规（短效）胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素、长效胰岛素类似物、预混胰岛素、预混胰岛素类似物以及双胰岛素类似物。胰岛素类似物与人胰岛素相比控制血糖的效能相似，但在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生风险方面优于人胰岛素。

德谷胰岛素和甘精胰岛素 U300（300 U/ml）是两种新的长效胰岛素类似物。德谷胰岛素半衰期为25 h，作用时间为42 h。甘精胰岛素U300半衰期为19 h，作用时间为36 h，比甘精胰岛素U100（100 U/ml）作用持续更长^［217］。BRIGHT研究显示，甘精胰岛素U300和德谷胰岛素在HbA1c降幅和低血糖风险方面是相似的^［218］。 

（二）胰岛素的起始治疗

1.起始胰岛素治疗的时机：（1）T1DM患者在起病时就需要胰岛素治疗，且需终身胰岛素替代治疗^［211］。（2）新诊断 T2DM 患者如有明显的高血糖症状、酮症或 DKA，首选胰岛素治疗。待血糖得到良好控制和症状得到显著改善后，再根据病情确定后续的治疗方案。（3）新诊断糖尿病患者分型困难，与 T1DM 难以鉴别时，可首选胰岛素治疗。待血糖得到良好控制、症状得到显著改善、确定分型后再根据分型和具体病情制定后续的治疗方案。（4）T2DM患者在生活方式和口服降糖药治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标，即可开始口服降糖药和胰岛素的联合治疗。通常经足量口服降糖药物治疗3 个月后 HbA1c仍≥7.0% 时，可考虑启动胰岛素治疗^{［58，219］}。（5）在 糖 尿 病 病 程 中（包 括 新 诊 断 的T2DM），出现无明显诱因的体重显著下降时，应该尽早使用胰岛素治疗。

2.起始胰岛素治疗时胰岛素制剂的选择：根据患者具体情况，可选用基础胰岛素、预混胰岛素或双胰岛素类似物起始胰岛素治疗。

（1）基础胰岛素：基础胰岛素包括中效胰岛素和长效胰岛素类似物。当仅使用基础胰岛素治疗时，保留原有各种口服降糖药物，不必停用胰岛素促泌剂^{［220⁃221］}。

使用方法：继续口服降糖药治疗，联合中效胰岛素或长效胰岛素类似物睡前注射。起始剂量为0.1~0.2 U·kg ⁻¹·d ⁻¹。HbA1c>8.0% 者，可考虑 0.2~ 0.3 U·kg⁻¹·d⁻¹起始^［212］；BMI≥25 kg/m2者在起始基础胰岛素时，可考虑0.3 U·kg⁻¹·d⁻¹起始^［222］。根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每 3~5 天调整1次，根据血糖水平每次调整1~4 U直至空腹血糖达标。基础胰岛素的最大剂量可为0.5~0.6 U·kg⁻¹·d⁻¹。

如 3 个月后空腹血糖控制理想但 HbA1c不达标，或每天基础胰岛素用量已经达到最大剂量血糖仍未达标，应考虑调整胰岛素的治疗方案。 

（2）预混胰岛素^{［223⁃225］}：①预混胰岛素包括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物。根据患者的血糖水平，可选择每日 1~2 次的注射方案。当 HbA1c比较高时，使用每日2次的注射方案。②每日1次预混胰岛素：起始的胰岛素剂量一般为0.2 U·kg⁻¹·d⁻¹，晚餐前注射。根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3~5天调整1次，根据血糖水平每次调整1~4 U 直至空腹血糖达标。③每日 2 次预混胰岛素∶起始的胰岛素剂量一般为 0.2~0.4 U·kg⁻¹·d⁻¹， 按 1∶1 的比例分配到早餐前和晚餐前。根据空腹血糖和晚餐前血糖分别调整晚餐前和早餐前的胰岛素用量，每3~5天调整1次，根据血糖水平每次调整的剂量为 1~4 U，直到血糖达标。④T1DM 在蜜月期阶段，可短期使用预混胰岛素每日 2~3 次注射。预混胰岛素不宜用于T1DM的长期血糖控制。

（3）双胰岛素类似物：目前上市的双胰岛素类似物只有德谷门冬双胰岛素（IDegAsp），该药一般从 0.1~0.2 U·kg⁻¹·d⁻¹开始，于主餐前注射，根据空腹血糖水平调整剂量直至达标。肥胖或 HbA1c> 8.0% 的患者，可选择更高剂量起始。德谷门冬双胰岛素每天 1 次治疗，剂量达到 0.5 U·kg-1·d-1 或30~40 U 餐后血糖仍控制不佳，或患者每天有两次主餐时，可考虑改为每天注射2次^［226］。 

（三）胰岛素的多次皮下注射和持续皮下胰岛素输注（CSII）^{［227⁃232］}

1.多次皮下注射胰岛素：在胰岛素起始治疗的基础上，经过充分的剂量调整，如患者的血糖水平仍未达标或出现反复的低血糖，需进一步优化治疗方案。可以采用餐时+基础胰岛素（2~4 次/d）或每日2~3次预混胰岛素类似物进行胰岛素强化治疗。使用方法如下： 

（1）餐时+基础胰岛素：根据中餐前、晚餐前和睡前血糖水平分别调整三餐前的胰岛素用量，根据空腹血糖水平调整睡前基础胰岛素用量，每3~5天调整1次，根据血糖水平每次调整的剂量为1~4 U，直至血糖达标。开始使用餐时+基础胰岛素方案时，可在基础胰岛素的基础上采用仅在一餐前（如主餐）加用餐时胰岛素的方案。之后根据血糖的控制情况决定是否在其他餐前加用餐时胰岛素。 

（2）每日2~3次预混胰岛素（预混人胰岛素每日2次，预混胰岛素类似物每日2~3次）：根据睡前和三餐前血糖水平进行胰岛素剂量调整，每3~5天调整1次，直到血糖达标。研究显示，在T2DM患者采用餐时+基础胰岛素（4次/d）或每日3次预混胰岛素类似物进行治疗时，二者在HbA1c降幅、低血糖发生率、胰岛素总剂量和对体重的影响方面无明显差别^［229］。

2. CSII：参见第十二章。

（四）短期胰岛素强化治疗^{［233⁃237］} 

T1DM 患者一般需要多次皮下注射胰岛素或CSII，即需要长期的胰岛素强化治疗。对于HbA1c≥ 9.0% 或空腹血糖≥11.1 mmol/L 伴明显高血糖症状的新诊断 T2DM 患者，可实施短期胰岛素强化治疗，治疗时间在2周至3个月为宜，治疗目标为空腹血糖 4.4~7.0 mmol/L，非空腹血糖<10.0 mmol/L，可暂时不以HbA1c达标作为治疗目标。

短期胰岛素强化治疗方案可以采用多次皮下注射胰岛素、每日 2~3次预混胰岛素或 CSII。如果采用的是多次皮下注射胰岛素方案，血糖监测方案需每周至少 3 d，每天 3~4个时间点。根据中餐前、晚餐前和睡前血糖水平分别调整早、中、晚餐前的胰岛素用量，根据空腹血糖水平调整睡前基础胰岛素用量，每3~5天调整1次，每次调整的胰岛素剂量为 1~4 U，直到血糖达标。如果采用的是每日 2~ 3 次预混胰岛素，血糖监测方案需每周至少 3 d，每 天 3~4 个时间点。根据睡前和餐前血糖水平进行胰岛素剂量调整，每3~5天调整1次，根据血糖水平每次调整的剂量为 1~4 U，直到血糖达标。如果采用的是CSII，血糖监测方案需每周至少3 d，每天5~ 7个时点。根据血糖水平调整剂量直至血糖达标。胰岛素强化治疗时应同时对患者进行医学营养及运动治疗，并加强对糖尿病患者的教育。

对于短期胰岛素强化治疗未能诱导缓解的患者，是否继续使用胰岛素治疗或改用其他药物治疗，应由糖尿病专科医师根据患者的具体情况来确定。对治疗达标且临床缓解者，可以考虑定期（如 3 个月）随访监测；当血糖再次升高，即空腹血糖≥ 7.0 mmol/L 或餐后 2 h 血糖≥10.0 mmol/L 的患者重新起始药物治疗。 

（五）特殊情况下胰岛素的应用

围手术期、感染、妊娠时胰岛素的应用见相关章节。

T2DM患者的胰岛素治疗路径见图4。

图4  2 型糖尿病患者的胰岛素治疗路径。其中 A 为口服降糖药治疗 3 个月后 HbA1c≥7.0% 的 2 型糖尿病患者胰岛素治疗路径，B为新诊断2型糖尿病患者HbA1c≥9.0%或FPG≥11.1 mmol/L的胰岛素治疗路径

三、胰高糖素样肽⁃1受体激动剂

GLP⁃1RA 通过激活 GLP⁃1 受体以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成而发挥降糖作用，并可抑制胃排空，抑制食欲。GLP⁃1 受体广泛分布于胰岛细胞、胃肠道、肺、脑、肾脏、下丘脑、心血管系统、肝脏、脂肪细胞和骨骼肌等^{［238⁃240］}。

我国上市的 GLP⁃1RA 依据药代动力学分为短效的贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽和长效的利拉鲁肽、艾塞那肽周制剂、度拉糖肽和洛塞那肽。根据其分子结构的特点 GLP⁃1RA 可分为两类：与人GLP⁃1氨基酸序列同源性较低，基于美洲蜥蜴唾液多肽 Exendin⁃4 结构合成的如艾塞那肽、利司那肽和洛塞那肽；与人 GLP⁃1 氨基酸序列同源性较高，基于人 GLP⁃1 结构，通过少数氨基酸残基替换、加工修饰得到的，如利拉鲁肽、贝那鲁肽、度拉糖肽等（贝那鲁肽为天然人GLP⁃1）。

GLP⁃1RA可有效降低血糖，能部分恢复胰岛β细胞 功 能 ，降 低 体 重 ，改 善 血 脂 谱 及 降 低 血 压 。GLP⁃1RA可单独使用或与其他降糖药物联合使用。包括中国 T2DM 患者的多项临床研究均证实，GLP⁃1RA 能有效改善空腹及餐后 2 h 血糖，降低HbA1c，降低体重。口服降糖药二甲双胍和（或）磺脲类治疗失效后，加用 GLP⁃1RA 可进一步改善血糖。艾塞那肽联合磺脲类和（或）二甲双胍与安慰剂相比可降低 HbA1c为 0.8%，体重下降 1.1 kg^［241］。二甲双胍和（或）磺脲类控制不佳的 T2DM 患者加用利司那肽 20 μg/d，24 周后较安慰剂空腹血糖下降 0.48 mmol/L，餐 后 2 h 血 糖 下 降 4.28 mmol/L，HbA1c降低 0.36%^［242］。血糖控制不佳的 T2DM 患者给 予 度 拉 糖 肽 1.5 mg/周 或 0.75 mg/周 单 药 治 疗26 周，较格列美脲单药分别多降低 HbA1c为 0.58% 和 0.32%^［243］。在二甲双胍和（或）磺脲类控制不佳的T2DM患者中给予度拉糖肽1.5 mg/周或0.75 mg/周治疗 26周，HbA1c分别降低 1.73% 和 1.33%；体重变化分别为-1.47 kg和-0.88 kg^［244］。真实世界研究显示，贝那鲁肽治疗 3 个月后较基线体重下降10.05 kg，空腹血糖下降 3.05 mmol/L，餐后 2 h 血糖下降 5.46 mmol/L，HbA1c降低 2.87%^［245］。二甲双胍联合洛塞那肽 100 μg/周、200 μg/周治疗 24 周，分别较安慰剂多降低 HbA1c达 1.51%和 1.49%^［246］。利拉 鲁 肽 1.8 mg/d 较 西 格 列 汀 100 mg/d 多 降 低HbA1c 0.67%，体重多下降 2.09 kg^［247］。GLP⁃1RA 联合胰岛素治疗能减少胰岛素剂量。利拉鲁肽联合胰岛素可使胰岛素剂量减少66%，体重较基线降低5.62 kg^［248］。包括全球 56 004 例患者的 7 项大型临床研究荟萃分析显示，GLP⁃1RA 降低 3P⁃MACE（心血管死亡或非致死性心肌梗死或非致死性卒中复合事件）12%，降低心血管死亡风险12%，减少致死性和非致死性卒中16%，减少致死性或非致死性心肌梗死9%，降低全因死亡风险12%，减少因心力衰竭住院 9%，减少肾脏复合终点（新发大量蛋白尿、肾小球滤过率下降30%、进展至终末期肾病或肾脏疾病导致死亡）17%，且未观察到严重低血糖、胰腺癌及胰腺炎风险增加^［249］。关于利拉鲁肽在糖尿病的效应和作用，心血管结局评估研究（LEADER）结果显示，在伴心血管疾病或心血管疾病风险的T2DM 患者，利拉鲁肽可以减少 3P⁃MACE，减少心血管疾病死亡和全因死亡风险^［106］。肠促胰岛素周制剂对糖尿病心血管事件的影响研究（REWIDN）结果显示，在伴心血管疾病和高危心血管疾病风险的 T2DM 患者，度拉糖肽可以减少 3P⁃MACE，减少非致死性卒中风险^［107］。因此，GLP⁃1RA 适合伴ASCVD或高危心血管疾病风险的T2DM患者，并且低血糖风险较小。

GLP⁃1RA 的主要不良反应为轻~中度的胃肠道反应，包括腹泻、恶心、腹胀、呕吐等。这些不良反应多见于治疗初期，随着使用时间延长，不良反应逐渐减轻。一些在中国尚未上市的 GLP⁃1RA 也显示了良好的降糖疗效和心血管获益，如司美格鲁肽（Semaglutide）^［250］、口服司美格鲁肽^［251］、阿比鲁肽（Abiglutide）^［108］等。

GLP⁃1RA 与基础胰岛素的复方制剂如甘精胰岛素利司那肽复方制剂（iGlarLixi）^［252］、德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（IDegLira）^［253］在胰岛素使用剂量相同或更低的情况下，降糖效果优于基础胰岛素，并且能减少低血糖风险，避免胰岛素治疗带来的体重增加等不良反应。目前在我国上市的 GLP⁃1RA的药代学和药效学特点见表10。

参考文献略

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