【规范与指南】中国1型糖尿病诊治指南（2021版）（第九章-第十三章）

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文章来源：中华糖尿病杂志, 2022, 14(11): 1143-1250

作者：中华医学会糖尿病学分会 中国医师协会内分泌代谢科医师分会  中华医学会内分泌学分会 中华医学会儿科学分会

通信作者：周智广，中南大学湘雅二医院代谢内分泌科 糖尿病免疫学教育部重点实验室 国家代谢性疾病临床医学研究中心

第九章 运动治疗

要点提示：

1.运动对1型糖尿病（T1DM）患者有益（A）

2.运动前需评估患者的血糖水平、合并症或并发症及相关疾病风险（B）

3. 运动处方包括运动形式、运动强度、运动频率、运动时间 4个部分。选择何种形式的运动，取决于血糖水平及运动目的（B）

4.推荐中等或以上强度水平的有氧运动至少达150 min/周（A）

5.运动中需注意预防低血糖、酮症、运动损伤等不良事件（B）

运动对于糖尿病患者，尤其是 2 型糖尿病（T2DM）患者的重要性目前已经得到广泛的认可。然而，由于1型糖尿病（T1DM）本身的特殊性，既容易发生低血糖，又容易发生高血糖甚至酮症，使得很多T1DM患者对于运动具有畏惧心理。目前关于 T1DM 运动的研究并不多，针对国人的研究更少。现有各种运动对T1DM的影响及运动处方制定的标准，更多的是参考T2DM的研究。近年关于间歇高强度运动对于T1DM影响的研究逐渐增多，其有效性也逐渐得到认可。

第1节 运动对患者的获益

运动对于 T1DM患者的诸多获益已经得到了证实，包括改善血糖控制，减少血糖波动；提高心肺功能；延缓并发症的发生及进展；改善自我感受；养成健康的生活习惯等。

1.改善血糖控制，降低糖化血红蛋白（HbA_1c），提高胰岛素敏感性：运动增加胰岛β细胞分泌胰岛素的能力，增加肌肉对葡萄糖的摄取以及胞内葡萄糖转运蛋白4的载负量。运动后的即刻效果包括：（1）有氧运动增强胰岛素作用且改善胰岛素抵抗；（2）抗阻运动增加肌容积以及增加肌肉摄取的葡萄糖。运动的长期效果包括逆转骨骼肌胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性，促进葡萄糖转运蛋白4基因表达和蛋白合成^{［246，282］}。

2.提高心肺功能，降低心血管风险和整体死亡率，有助于减重以及改善其他相关重要指标^{［283⁃284］}。

3.延缓糖尿病并发症的发生和进展，如视网膜病变、微量白蛋白尿、糖尿病酮症酸中毒，严重低血糖伴昏迷等^［285］。

4.增加自我效能感及健康管理依从性：影响下丘脑肾上腺皮质系统，即去甲肾上腺素、5⁃羟色胺合成与代谢及内啡肽的分泌，提高健康相关的生活质量，重塑积极的生活方式并增加幸福感^{［286⁃287］}。

5.对于患有T1DM的儿童和青少年来说，在身体健康、力量增强、体重管理、社会互动、自我意识和成年期健康习惯形成等方面都有积极的影响^{［288⁃289］}。

以上获益对于 T2DM 患者和健康人群同样适用。

第2节 运动治疗的适应证及禁忌证

运动作为一种T1DM的治疗手段，同样也有其适应证和禁忌证。在选择运动治疗时要注意这一点。

一、适应证

病情稳定的T1DM患者，包括青少年、老年人及孕妇，均应参加多种形式的体育活动和运动锻炼，包括有氧运动、阻抗运动、柔韧性和平衡性训练^［289］ 。

二、禁忌证

1.合并各种急性感染者。

2. 血 糖 >15 mmol/L 合 并 血 酮 升 高（ ≥1.5 mmol/L）者。

3.近期发生血糖<2.8 mmol/L（50 mg/dl）或需要他人帮助的严重低血糖事件者。

4. 未控制的高血压、未经治疗的自主神经病变、周围神经病变以及有足溃疡或夏科足病史、HbA_1c浓度远高于控制目标的患者，禁止剧烈运动，包括举重和竞技性耐力项目。

5.不稳定的增殖性视网膜病变或严重的非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR）患者，禁止进行有氧或阻抗运动。

第3节 运动前的准备和评估

无症状的 T1DM患者在开始低或中强度活动之前，通常没有必要进行体检^［289］ 。然而，增加运动强度或高风险患者在开始运动治疗前需要进行运动负荷测试，为T1DM患者评估后制定运动处方提供依据。医师需综合多种因素，根据病史和体格检查，做出对于急性并发症风险的合理判断，并确定应避免或限制的运动。

一、运动开始前的血糖管理

血糖对于 T1DM患者的运动策略选择具有重要的影响。在进行运动前，必须了解患者的血糖水平，以进行不同的后续处理（表18）。

二、身体活动准备问卷

全身体检和个人的身体活动准备问卷（PAR⁃Q+），是针对不良事件风险增加的成人患者的测试，同时评估运动目标，如代谢控制、并发症的预防、塑形、体重减轻或运动表现等。T1DM患者在运动前建议使用此问卷评估其可能存在的风险（表19）。

三、运动前评估糖尿病合并症或并发症

主要包括心血管疾病的相关风险。应仔细询问病史并进行相关检查，评估心血管危险因素，并注意非典型的冠心病表现，明确是否存在运动禁忌证。

四、评估运动能力、运动意愿及既往运动习惯

运动能力评估是制定运动处方，尤其是确定运动强度的重要依据。常用的评估方法有分级运动测试、3分钟全力运动试验等^［291］ 。患者既往的运动习惯、运动偏好及是否存在运动意愿等，均需在制定运动处方前进行全面了解。

第4节 运动处方

对于 T1DM患者应开具规范的个体化运动处方。常规的运动处方应包括运动形式、运动强度、运动频率及运动时间4个方面的内容。

一、运动形式

运动形式按照能量代谢的方式不同，分为有氧运动和无氧运动2种。两者的区别取决于支持运动的主要能量系统。有氧运动主要依靠有氧供能系统，包括多个大肌肉群重复和持续运动，常见的运动形式有散步、骑自行车、慢跑和游泳等。无氧运动主要依靠无氧供能系统，如快跑、抗阻运动等。近年来提出的综合运动则同时涵盖了2种供能形式，即有氧和无氧供能交替出现。大多数人们常做的运动都可以纳入综合运动之中，包括高强度间歇运动（HIIT）、柔韧性运动、平衡性运动等。

3种运动形式对于T1DM患者血糖趋势的影响各不相同^［285］ 。有氧运动约40 min后，血糖会逐渐减低，因此较适合血糖水平较高，尤其是餐后高血糖的患者；长期的有氧训练也能够改善血糖控制。但T1MD患者单纯进行有氧运动后出现低血糖事件的风险相对较高。无氧运动后短时间内则较常出现血糖明显升高，但在24 h后血糖可显著降低，且持续时间较长。易出现酮症的患者建议尽量避免单纯的无氧运动。综合运动则更有利于整体血糖控制，如篮球、足球、HIIT等。HIIT为短时间的剧烈运动与低至中等强度的恢复休息的交替，休息可为静态休息，亦可为低中强度运动^［292］ 。HIIT可提高患者的有氧能力，且在运动过程中血糖波动相对较小，因此更适用于T1DM患者^{［293⁃294］} 。抗阻运动与HIIT联合可有助于减少T1DM患者的胰岛素使用剂量^［295］ 。

各项运动的常见形式及适应人群详见表20。

二、运动强度

1.有氧运动：有氧运动的强度至少维持中等强度水平或以上 ，即最大摄氧量的 40%~70% 为宜^［296］ 。对于从未有过运动习惯的人建议低于最大耗氧量（VO₂ max）的 50%~60% 开始^［297］ 。妊娠患者建议规律中等强度运动^［298］ ，心血管疾病高危患者鼓励从短时间的低强度运动开始，并根据耐受程度逐渐增加运动强度和时间^［299］ 。各种运动的强度及其所能消耗的能量值参照表21，22。

没有条件进行心肺运动试验时，通常用心率或自身感觉来衡量运动强度。中等强度运动中，呼吸频率稍促，尽管对话不成问题，但语句长度会受到限制，或者运动时感觉全身发热，出汗，但非大汗淋漓。相对自觉症状而言，更推荐采用运动中心率来评估运动强度。建议通过运动平板试验或心肺运动试验来确定运动中适合的心率范围。若无相关条件，可尝试使用公式计算，但不同基础人群，公式计算可能存在误差。 中等强度的有氧运动靶心率（次/min）=（220-年龄）×（40%~70%） 。

2.抗阻运动：中等强度训练一般是 15 RM（最多15次的抗阻重复训练），剧烈训练强度一般为6~8 RM（不超过6~8次抗阻重复训练）。推荐训练强度为中等强度，或强度控制在 50%~75% 最大 RM（仅能进行1次的抗阻训练强度）^［301］ 。在抗阻训练过程中，建议同时进行心率监测以保证运动安全。

三、运动时间及频率

每次运动建议持续的时长与选择的运动方式、人群、是否有运动基础及血糖水平相关（表20）。例如对于成人 T1DM 患者的目标是运动达到 20~45 min/d，每周持续5~7 d，间歇期不超过2 d；随时间推移，运动应在强度、频率和（或）持续时间上增至至少150 min/周的中等强度运动（40%~60%最大摄氧量）或75 min高强度的有氧运动，或者两者结合^［283］ 。儿童和青少年则建议每日参加60 min中等至高强度的有氧运动，或每周≥150 min的运动^［286］ 。每周运动时间<200 min则是血糖控制不良的危险因素^{［302⁃303］} 。临床期或糖尿病前期应进行≥60 min/d的中等或高强度有氧运动，肌肉和骨骼强化活动至少3 d/周^［283］ 。

对于具体运动时间点的选择，有研究结果显示餐后90 min进行有氧运动的效果，显著优于90 min内^{［286，303］} 。与晨起空腹运动相比，午后进行抗阻运动，高血糖的发生率明显降低，相对来说更安全^［304］ 。餐后1 h开始运动对降低餐后2 h血糖更有利，血糖达到峰值前0.5 h进行运动，可以使峰值血糖降低更为显著。

第5节 运动治疗的注意事项 

T1DM 患者胰岛素水平在开始运动时可能升高，所以在有氧运动中较T2DM更易发生低血糖，尤其多见于儿童及青少年患者。如果运动方式及强度选择不适宜，T1DM患者可能会发生酮症以及继发的高血糖症。

一、胰岛素剂量调整

T1DM 患者在运动前建议根据运动强度和拟开始运动的时间，适当减少胰岛素剂量。对于运动开始于用餐后90 min计算的情况，可以根据运动强度适当调整餐前速效胰岛素剂量，具体参照表23。

对于运动开始于上一次用餐超过180 min的情况，使用胰岛素泵的T1DM患者拟进行60 min以上的高强度运动（60% VO₂max）时，建议提前至少90 min减少基础胰岛素80%的剂量或直接停止基础胰岛素输注，直至运动结束。对于使用多针注射疗法的T1DM患者，无法调整独立时段基础胰岛素剂量的情况，可以适当进食碳水化合物预防低血糖^{［305⁃306］} 。

二、预防低血糖

T1DM 患者对运动的血糖反应是可变的。这常取决于几个因素，包括运动的持续时间和强度、起始血糖水平、有氧运动强度以及循环中的胰岛素量等^{［307⁃308］} 。因此，对于T1DM患者运动相关低血糖事件的预防需要注意以下问题。

1.患者教育：在运动治疗全程中均需对患者进行运动期间、运动后直至夜间预防低血糖的策略教育，其中包括运动前（和运动后）减少正餐或零食前的胰岛素剂量，减少基础胰岛素剂量，增加碳水化合物摄入量，睡前吃零食和（或）使用持续葡萄糖监测（CGM）。

2.监测血糖：频繁血糖监测对于预防、发现、治疗运动性低血糖或高血糖都很重要。运动相关性低血糖事件多见于运动后90 min左右，且与运动前的血糖水平相关。因此，T1DM患者在开始执行或更换新的运动处方的早期，均需在运动前、运动中和运动后（尤其运动后90 min）监测血糖^［309］ 。所有儿童和青少年患者每天应多次监控血糖水平（6~10次/d的血糖仪或CGM），包括餐前、进食零食时和睡觉时的血糖情况，并兼顾需要和安全等具体情况（如运动锻炼、开车或出现低血糖症状时）。

3.掌握运动时机：餐后运动开始越晚，运动结束后一段时间内低血糖发生风险越高。对于容易出现低血糖患者，更推荐晚餐后0.5 h运动，同时强度不宜过高，时间不宜过长。早餐前空腹运动血糖波动更大^［304］ 。

4.调整胰岛素及补充碳水化合物以提高运动的安全性：预防和治疗运动有关的低血糖症包括减少运动前餐前胰岛素和（或）增加食物摄入量。对于中等强度的有氧运动，运动前予以原有剂量的25%和运动后予以原有剂量的50%的速效胰岛素剂量可维持血糖，并保护患者免受早发性低血糖的影响（≤8 h）。然而这种策略并不能预防运动后迟发性低血糖症^［308］ 。运动前的血糖目标应为 5.0~13.9 mmol/L（90~250 mg/dl）。对于中低强度的有氧运动（30~60 min），如果患者空腹，予以 10~15 g的碳水化合物可预防低血糖^［310］ 。注射胰岛素后（相对高胰岛素血症），应考虑每小时运动补充碳水化合物0.5~1.0 g/kg（30~60 g）^［309］ 。高速率摄入碳水化合物可能导致胃部不适，并可能在运动期间和运动后导致高血糖，含有葡萄糖和果糖的运动饮料可能是更好的选择（如碳水化合物凝胶、等渗运动饮料、水果和果汁等）。

三、避免运动损伤

运动前需对运动能力进行评估；制定合理的运动处方；做好充分热身和整理活动。一旦出现损伤时要及时按照软组织损伤处理原则进行处理，即保护（protection,P）、抬高肢体（elevation,E）、避免消炎药 物（avoid anti⁃inflammatory,A）、迫（compression,C）、教育（education,E）、负荷管理（load，L）、乐 观 （optimism,O）、血 管 化（vascularisation,V）、运动（execrise,E）^［311］ 。合并足损伤或开放损伤的患者，需只做不负重的运动。

四、特殊人群的运动建议

并发症患者可以从低强度的体育活动中获得多项健康益处，且发生不良反应的风险较小^［309］ 。

1.儿童和青少年糖尿病管理：儿童在剧烈运动期间需要的液体量为每小时13 ml/kg。整个活动过程中都要进行补液。另外，在使用了胰岛素泵的青少年患者中，开泵和关泵在运动期间的血糖没有明显差异，但是开泵模式下，运动后低血糖相对更多见。因此，对于青少年T1DM患者来说，建议在较长时间运动时关闭胰岛素泵^［312］ 。

2.周围神经病变：研究显示，运动并不会增加合并周围神经病变的 T1DM 患者不良事件的风险^［313］ 。运动前应进行彻底地评估以确保神经病变不会影响运动觉或本体感觉，避免皮肤破损、感染和夏科关节损害的风险增加。合并周围神经病变者每周150 min的适度运动可改善神经病变预后。所有周围神经病变患者都应穿合适的鞋子，每天检查足部，以尽早发现病变。任何足部受伤或开放性创伤的患者只能做非负重下的活动。

3.自主神经病变：有可能增加运动诱发伤害或不良事件的风险，包括降低心脏对运动的反应性，体位性低血压，体温调节受损，视乳头反应受损相关的暗视野受损以及低血糖易感性高等。同时自主神经病变也是心血管死亡和无症状心肌缺血的独立危险因素。因此，合并自主神经病变在开始运动之前要接受更严格的心脏检查。心血管系统自主神经病变严重影响其他脏器功能时，要先进行心电图运动负荷试验^［244］ 。合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）尽可能进行心电图（ECG）应激测试，观察血氧饱和度对运动的反应，抗阻训练间歇时间延长，此外配合呼吸体操。

4.合并冠心病/糖尿病心肌病：选择低强度运动，制定运动处方时考虑心力衰竭分级（NYHA分级）、心电运动试验，优先进行心脏康复；合并高血压患者严格控制血压在≤130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），避免憋气或高强度的动作；合并脑血管事件，优先卒中康复^{［299⁃309］} 。合并 COPD 尽可能进行ECG应激测试，观察血氧饱和度对运动的反应 ，抗阻训练间歇时间延长，此外配合呼吸体操^［309］ 。

5.视网膜病变：在进行剧烈运动之前需要咨询眼科医师。

6.糖尿病肾脏病（DKD）：进行体育锻炼有可能剧增尿白蛋白排泄，但一般来说对于DKD患者没有特定的运动限制^［283］ 。

第十章 胰腺与胰岛移植

要点提示：

1.胰腺（岛）移植是部分或完全恢复生理性胰岛素分泌的治疗方法（A）

2.胰腺（岛）移植适用于合并肾功能受损、即将接受或已经完成肾移植术的患者（B）

3.胰腺（岛）移植适用于经胰岛素强化治疗后仍然血糖控制不佳，反复出现酮症酸中毒或严重低血糖的1型糖尿病（T1DM）患者（B）

4.胰腺（岛）移植可以改善T1DM患者的糖代谢，稳定或逆转糖尿病慢性并发症，提高患者的生活质量和长期生存率（B）

1型糖尿病（T1DM）是胰岛细胞特异性自身免疫性疾病，需终身依赖外源性胰岛素治疗。胰腺移植和胰岛移植是目前从根本上恢复T1DM患者生理性胰岛素分泌的唯一手段。

第1节 胰腺移植 

一、概述

胰腺移植可提供具有正常功能的胰腺器官和胰岛功能，术后能生理性调节胰岛素的分泌，维持正常血糖，阻止和逆转糖尿病并发症的发生，使患者生活质量得到根本改善并提高长期生存率。在过去的50余年间，国际胰腺小肠移植登记处报告了5万多例胰腺移植病例，在各种脏器移植中胰腺移植的数量仅次于肾脏移植、肝脏移植与心脏移植，占器官移植数量的第4位^［314］。胰腺移植已成为治疗T1DM，特别是伴终末期肾脏疾病患者的有效方法。胰腺移植的安全性和有效性较好，移植受者1年存活率超过95%，5年存活率超过88%，胰腺移植物1年存活率约85%，5年存活率超过60%，但仍具有一定风险，术后3个月外科并发症发生率接近10%^［315］。

二、胰腺移植的分类及适应证

胰腺移植分为3种类型，包括同期胰肾联合移植（SPK）、肾移植后胰腺移植（PAK）和单纯胰腺移植（PTA）。

1.SPK：SPK是最常见的移植方式，约占胰腺移植总数的80%，适用于合并尿毒症或即将进展为尿毒症且准备接受肾移植的T1DM患者。在所有胰腺移植方式中，SPK具有最高的1年存活率和移植物长期存活率。研究发现，SPK受者糖代谢控制更好，生活质量改善明显，移植肾也得到更好保留，因此，最终可提高移植后患者的预期寿命^{［316⁃317］} 。近来越来越多的研究结果证实，SPK在治疗T1DM合并终末期肾病中具有重要价值。

2.PAK：PAK 适用于已经完成肾移植术的T1DM患者。与SPK相比较，PAK受者的移植物发挥功能时间较短，移植物存活率较低，原因可能与急、慢性排斥反应发生率比联合移植高有关。PAK的优势在于可减少移植等待时间，肾脏移植物存活率高，手术并发症发生率低，并且可从活体获得供肾，因而在胰腺移植术前肾功能已恢复正常^［318］ 。

3.PTA：PTA仅适用于强化胰岛素治疗效果不佳，频繁出现严重急性并发症包括3级低血糖、严重高血糖、酮症酸中毒者但肾功能正常的患者^［319］ ；由于临床或精神原因导致无法使用外源性胰岛素的患者。成功的PTA有助于稳定血糖或改善糖尿病视网膜病变（DR）^{［320⁃321］} 。PTA 通过改善血糖水平，对潜在的糖尿病肾脏病（DKD）也具有长期的有益作用，但是由于接受移植治疗的患者需要终身使用免疫抑制药物，免疫抑制可能增加部分患者肾功能下降的风险^{［322⁃323］} 。

三、胰腺移植面临的挑战

目前，外科血管并发症和急性排斥反应仍然是胰腺移植主要的挑战。胰腺血管结构和走行方向复杂，移植后很容易发生血管扭转而导致血栓形成，进而导致胰腺坏死而切除，这是胰腺移植失败的主要原因。另外，胰腺移植急性排斥反应早期症状不明显不易被发现，血糖升高则显示移植物严重损伤，需及时鉴别急性排斥反应和胰腺缺血坏死。胰腺移植术后急性排斥反应分为T淋巴细胞介导排斥反应、抗体介导排斥反应和混合型排斥反应，如发生抗体介导排斥反应则较难治疗，需早期密切关注免疫抑制药物应用和排斥反应的风险。临床上目前一般采用免疫抑制药物浓度检测、超声检测移植物血运、监测血糖和C肽水平、比较同期肾移植情况来综合判断是否发生排斥反应。

第2节 胰岛移植

一、概述

胰岛移植是将胰腺中的胰岛经体外提取和纯化后通过门静脉移植到肝脏。国际胰岛移植中心的登记报告显示，目前已有 40 个国际中心的1 500余例患者接受了胰岛移植。2017年初我国出台了《同种胰岛移植技术管理规范》及《临床应用质量控制指标》，规范同种胰岛移植在我国的临床应用。

二、胰岛移植的特点

由于胰岛移植具有创伤小、术后并发症发生风险较低的优点，较胰腺移植具有安全、简单、不良反应轻的特点，更适用于年龄较大或全身情况不能耐受胰腺移植手术的患者。随着胰岛制备技术的提升和移植操作流程的逐渐规范，以及免疫抑制方案的改进，接受单纯胰岛移植的患者术后5 年对胰岛素的不依赖性与单纯胰腺移植（PTA）相比无显著差异，但胰岛移植物在长期功能的保持上与PTA仍存在一定差距^{［324⁃327］} 。此外，目前临床上用于胰岛移植较成熟的来源为同种异体胰岛，主要从脑死亡器官捐献供体胰腺中获得，单条胰腺供体制备高质量移植胰岛对于胰腺供体具有一定要求（如需要供者体型较大），因此，高质量供体来源问题和胰岛分离制备技术问题仍限制了其广泛应用。

三、胰岛移植分类与适应证

同胰腺移植类似，胰岛移植也分为3种类型，包括胰岛肾脏同期联合移植、肾移植后胰岛移植和单纯胰岛移植。

胰岛移植用于治疗T1DM的适应证包括：

1.年龄18~65岁，病程≥5年。

2.血清C肽<0.3 ng/ml或<100 pmol/L。

3.经胰岛素强化治疗后血糖控制仍不理想。

4.低血糖感知能力下降，移植前1年中发作≥1次严重低血糖。

5.糖尿病肾病肾移植时间≥3个月，目前采用免疫抑制治疗；肾功能稳定，在移植前3个月肌酐不超过正常1/3值。

四、胰岛移植的获益与风险

成功的胰岛移植有助于稳定患者血糖水平并改善低血糖发生^［328］ 。约有 50%~70% 的患者在单纯胰岛移植5年后仍然保持不依赖胰岛素治疗的状态，此外，胰岛移植还具有改善生活质量，减少或消除严重低血糖反应、降低微血管并发症风险等长期获益^{［329⁃332］} 。胰岛移植术需要进行免疫抑制诱导和维持治疗，免疫维持目前多采用他克莫司（或环孢素）联合霉酚酸酯（或雷帕霉素），胰岛移植围术期应尽量避免应用糖皮质激素（Edmonton 方案）。2021年4月，一项关接受胰岛移植治疗的T1DM患者10年和20年生存率的随访报告显示，患者胰岛移植后 10 年和 20 年的累积生存率分别为 100%和>80%，死亡率为 3.28/1 000 人年^［333］ 。以上研究结果表明，长期使用免疫抑制治疗并不增加胰岛移植相关的死亡率。其他术后可能出现的并发症包括出血 、血栓形成 、疼痛 、肝功能异常 、感 染等^{［334⁃335］} 。移植后自身免疫糖尿病复发是人胰岛移植长期疗效尚不理想的原因之一。

五、胰岛移植的展望

异种（猪）胰岛和干细胞来源的胰岛细胞有望克服供体胰腺短缺的问题。猪胰岛在生理上与人类胰岛保持相似的血糖浓度，是可移植的胰岛中的异种来源。但是，异种移植具有人畜共患病传染风险以及更强烈的免疫排斥反应发生风险，其临床应用仍需谨慎。近年来研究者尝试利用基因编辑方法通过降低猪胰岛的免疫原性和逆转录病毒感染能力，来增强该胰岛细胞来源的潜在功效和安全性^［336］ 。

此外，人多能干细胞具有自我更新和定向分化为功能性细胞的潜能，利用人多能干细胞分化的胰岛细胞可成为胰岛移植的潜在细胞来源。近期，有研究者直接利用人多能干细胞终末分化的胰岛细胞进行移植，在首例细胞移植志愿者中，观察到了内源胰岛素分泌明显恢复，接受治疗后90 d患者每日胰岛素用量降低了91%^［337］ 。报道显示，首例受试者到270 d时，HbA_1c下降到5.2%，葡萄糖在目标范围内时间（TIR）达到 99.9%，已完全停用胰岛素^［338］ 。目前已有3例受试者入组，成果令人振奋。最新的研究结果则在非人灵长类动物模型上证明了人多能干细胞分化的胰岛细胞在糖尿病治疗中的安全性和有效性^［339］ 。这充分展示了人多能干细胞来源的胰岛细胞在T1DM治疗中的巨大潜力，有望成为治疗甚至治愈 T1DM 的全新方案，值得期待。

第十一章 辅助治疗

要点提示：

1.1型糖尿病（T1DM）辅助治疗药物有效性的证据仍十分有限，且在儿童及青少年 T1DM 患者存在药物使用的年龄限制（B）

2. 非胰岛素类药物在临床上并不作为普遍推荐，应在胰岛素优化治疗的基础上，在充分考虑适应证及禁忌证并知情同意情况下，酌情个体化应用（B）

胰岛素是1型糖尿病（T1DM）的核心治疗药物，但长期的胰岛素治疗过程中伴随着低血糖、体重增加、胰岛素抵抗加剧、心血管风险增加等问题。部分非胰岛素类药物可辅助降血糖，同时在一定程度上可拮抗上述作用并可能具有心血管和肾脏获益。

第1节 二甲双胍 

二甲双胍是2型糖尿病（T2DM）治疗的一线用药，在T1DM人群中的临床研究结果显示，二甲双胍可轻度降低糖化血红蛋白（HbA_1c）（-0.1%），轻度减轻体重（-1 kg），而对每日胰岛素剂量及其他代谢指标（如血脂）的影响并不确切^{［340⁃344］} 。在成人T1DM中，有研究显示，联合二甲双胍可减少胰岛素用量同时避免胰岛素治疗所引起的体重增加^［345］ 。国内小样本的随机对照试验（RCT）发现，儿童青少年T1DM患者使用二甲双胍联合胰岛素治疗不改变患者的血糖控制和血糖变异性，但二甲双胍能显著增加心率变异性，提示二甲双胍可能改善该人群的心血管自主神经功能^［346］ 。RCT 结果显示，二甲双胍可延缓颈动脉最大内中膜厚度的进展速度^{［343，347］} ，但缺乏对于 T1DM 人群心血管终点事件评估的研究证据。目前我国尚未批准二甲双胍用于T1DM治疗，建议可在知情同意并且体重指数（BMI）≥25 kg/m² 的 10 岁以上 T1DM 中酌情使用。对成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）患者，则可在无双胍类用药禁忌证情况下，采用二甲双胍联合其他适宜药物。

第2节 普兰林肽

普兰林肽是一种胰淀素类似物，是除胰岛素之外唯一经美国食品药品监督管理局（FDA）批准可用于T1DM辅助治疗的药物。餐前注射普兰林肽可抑制胰高糖素分泌、延缓胃排空及增加饱腹感^{［348⁃351］} 。普兰林肽应用于T1DM的辅助治疗可降低HbA_1c值0.3%~0.4%，轻度减轻体重（-1 kg）^{［352⁃353］} ，但存在胃肠道不良反应以及需要增加注射次数的不便。普兰林肽目前在我国还未上市。

第3节 胰高糖素样肽‑1受体激动剂

胰高糖素样肽⁃1受体激动剂（GLP⁃1RA）应用于T1DM的辅助治疗可减少患者胰高糖素分泌，延缓胃排空，增强饱腹感以及减轻体重^［354］ 。临床研究显示，GLP⁃1RA可降低HbA_1c（-0.4%），显著减轻体重（-5 kg），减少胰岛素剂量^{［355⁃356］} ，但是伴随低血糖及酮症发生率增加。此外，Ⅱ期临床研究结果显示，利拉鲁肽与白细胞介素⁃21（IL⁃21）拮抗剂联合应用可延缓新诊断 T1DM 患者 β 细胞功能的下降^［357］ 。建议可在知情同意且肥胖的T1DM中酌情考虑加用GLP⁃1RA。对LADA患者，建议可在尚有一定胰岛功能的患者中应用。

第4节 二肽基肽酶Ⅳ抑制剂

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP⁃4i）可使二肽基肽酶Ⅳ（DPP⁃4）失活，进而可提高体内胰高糖素样肽⁃1水平，促进胰岛β细胞分泌胰岛素从而降低血糖。在T1DM中联合使用DPP⁃4i可降低血糖，但对胰岛β细胞无明显保护作用^{［358⁃360］} 。建议可在血糖控制不佳的T1DM并在知情同意的前提下酌情考虑联合使用DPP⁃4i。对LADA患者，则建议可在无禁忌证情况下选择使用。

第5节 钠‑葡萄糖共转运蛋白2抑制剂

钠⁃葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）包括达格列净、恩格列净、索格列净等，Ⅲ期临床研究中显示，应用于 T1DM 患者的辅助治疗可降低 HbA_1c （-0.46%），改善葡萄糖在目标范围内时间（TIR），减轻体重（-4.3 kg），改善血压控制，但会增加糖尿病酮症及酮症酸中毒的风险^{［361⁃364］} 。目前达格列净和索格列净已在欧盟获批治疗BMI≥27 kg/m² 且胰岛素控制不佳的 T1DM，但目前我国尚未批准 SGLT2i 药物用于 T1DM。有研究表明，SGLT2i 可改善 T1DM 患者肾脏高灌注和减 少 尿 蛋 白 ，但 尚 缺 乏 更 多 的 RCT 研 究 证 实SGLT2i 在 T1DM 中的肾脏获益^{［365⁃366］} 。建议在知情同意并且 BMI≥25 kg/m² 且胰岛素控制不佳的T1DM 患者中酌情使用达格列净和索格列净，且不推荐用于儿童。对 LADA 患者，则建议可在 C肽水平较高且合并心肾并发症或超重的患者中考虑使用。

第6节 阿卡波糖

阿卡波糖应用于T1DM辅助治疗的RCT研究较为有限，不同的研究对于阿卡波糖是否能降低HbA_1c及减少每日胰岛素剂量并无一致结论，部分研究显示阿卡波糖可减少血糖波动^［367］ 。

第十二章 低血糖防治

要点提示：

1. 低血糖分级：1 级低血糖：血糖<3.9 mmol/L，且≥3.0 mmol/L；2级低血糖：血糖<3.0 mmol/L；3级低血糖：无特定血糖界限，出现意识障碍或抽搐等情况，需要他人帮助的低血糖（A）

2.对于血糖<3.9 mmol/L的意识清醒患者，口服葡萄糖（约15～20 g）是首选的治疗方法（B）

3.对于血糖<3.9 mmol/L的意识障碍患者，应避免经口给予任何食物或液体（B）

4.胰岛素治疗的患者如发生无症状性低血糖或1次3级低血糖或无诱因的2级低血糖，应放宽血糖控制目标，在数周内严格避免低血糖，以部分逆转无症状性低血糖并降低未来低血糖风险（B）

5.注意识别容易发生低血糖的危险因素，有助于预防低血糖事件的发生（B）

低血糖是1型糖尿病（T1DM）血糖管理的主要限制因素。目前对低血糖生化检测阈值的定义尚未达成共识。一般认为，T1DM患者在治疗过程中血糖水平<3.9 mmol/L可诊断低血糖^{［84，368］} 。

第1节 低血糖的分级及临床表现

一、低血糖的分级

依据 T1DM 患者的低血糖程度不同，可分为3级（表24）^［171］ 。

1. 1 级低血糖：3.0 mmol/L≤血糖<3.9 mmol/L，表现为自主神经症状，患者意识清楚，可意识到自己发生了低血糖并能够自行处理。

2. 2 级低血糖：血糖<3.0 mmol/L，表现为自主神经症状和神经性低血糖症状，患者意识尚清楚，能够自行处理。

3. 3级低血糖：无特定血糖界限，患者出现意识障碍或抽搐等情况，是需要他人帮助的低血糖。

二、低血糖的临床表现

低血糖相关的临床表现与血糖水平及血糖下降速度有关，可表现为自主神经症状、中枢神经症状和非特异性症状（表25）。幼儿对低血糖的反应表现出情绪和行为的改变^［369］ 。

第2节 低血糖的处理 

低血糖需要根据患者的意识和血糖情况给予相应的处理（图7）。

图7 低血糖的处理流程图

意识清楚的1级和2级低血糖患者，应尽快进食升糖指数（GI）较高的碳水化合物（如巧克力、含糖饮料或香蕉等）。15 min后复查血糖，根据血糖水平决定是否重复上述步骤。当症状改善或恢复正常血糖水平，根据下一次进餐时间决定是否需要额外进食以维持血糖水平。

出现意识障碍的3级低血糖患者做如下处理：（1）在医院，若无胰高糖素，则应迅速建立静脉通道，使用50%（成人）或10%（儿童）的葡萄糖溶液静脉注射，10 min后评估意识和血糖情况。根据意识改善情况决定是否重复上述步骤或进食碳水化合物防止低血糖反复。（2）在医院，若有胰高糖素，则立即予以胰高糖素肌内或皮下注射（成人1 mg；儿童：体重≥25 kg，1.0 mg；体重<25 kg，0.5 mg），10 min后评估意识和血糖情况。根据意识情况决定静脉注射葡萄糖升高血糖或口服碳水化合物维持血糖。（3）在院外建立静脉通道比较困难，若有即用型胰高糖素，可以使用肌内或皮下注射胰高糖素（剂量同前）。若症状改善，意识足够清醒，应额外口服碳水化合物来维持血糖水平。若无即用型胰高糖素或注射胰高糖素后意识情况无改善，则应尽快就近救治或寻求同伴支持救治。

对于少数联合应用糖苷酶抑制剂的患者，发生低血糖后应静注或口服葡萄糖治疗，服用蔗糖或一般甜食无效。

第3节 低血糖感知受损

低血糖感知受损（IAH）是指患者对低血糖水平的感知能力受损或下降，从而无法及时纠正^［370］ 。T1DM患者中IAH的患病率甚至超过25%^［371］ ，同时IAH是严重低血糖发生的高危因素，可增加T1DM患者重度低血糖风险6~20倍^{［372⁃373］} ，进一步增加医疗成本及死亡风险^{［374⁃375］} ，为患者及其家属带来诸多隐患^［376］ 。此外，IAH还与大脑认知功能障碍相关 ^［377］ 。

一、病因

该病的病理生理机制还未完全清楚，可能是低血糖时交感肾上腺髓质系统反应的部分或全部丧失，阻止了儿茶酚胺刺激肝脏葡萄糖输出和抑制肌肉葡萄糖摄取。反复发作的低血糖是IAH的主要病因^［378］ 。睡眠障碍、心理压力和酒精也可诱发IAH，目前IAH的病因还需进一步探究。

二、评估方法

医师应该主动评估T1DM患者的IAH状态，以确定和调整个体血糖指标，防止严重低血糖的发生。Gold 和 Clarke 问卷得分≥4 分表示 IAH^{［372⁃373］} ，Pedersen⁃Bjergaard 和 HypoA⁃Q 问 卷 也 可 评 估IAH^{［379⁃380］} 。 相 对 于 Clarke 方 法 和 Gold 方 法 ，Pederson⁃Bjergaard方法相对较简单，但其评估结果与Clarke方法和Gold方法有一定的差距。

三、干预方法

避免低血糖可以帮助患者恢复对低血糖的感知能力^［381］ 。持续葡萄糖监测（CGM）技术有助于人们识别不易察觉的当前或即将到来的低血糖，进而避免低血糖的发生^［229］ 。血糖意识训练，正常饮食剂量调整，优化胰岛素剂量和类型的宣教以及避免低血糖的激励计划，都能提高低血糖感知能力^［382］ 。在某些情况下，提高血糖控制的目标数值也有一定帮助。人类胰岛细胞产品移植治疗可能也有一定效果，但鉴于费用昂贵及长期使用免疫抑制剂，该方法在临床难以实践^［383］ 。

第4节 危险因素的识别及预防

一、胰岛素治疗

胰岛素剂型、剂量、注射频次、注射时间等均与低血糖的发生有关^［384］ 。因此，基于患者自身特点的个体化治疗方案对于避免低血糖发生至关重要。一般来说，建议胰岛素从小剂量起始，逐渐增加剂量和谨慎调整剂量。人工胰腺等新型胰岛素输注设备对降低低血糖发生风险有重要作用。

二、进食

进食较少或未进食可以增加低血糖风险。根据食欲、进食量及是否合并进食障碍（神经性厌食、神经性贪食）等情况，及时适当地调整胰岛素治疗方案可有效降低低血糖发生的风险^［385］ 。

三、运动

运动的时间、频次、强度、时长等对血糖控制水平具有重要影响。制定个体化的运动治疗方案，加强血糖监测，并根据血糖水平必要时在运动前进食额外的碳水化合物降低低血糖发生的风险。

四、饮酒

空腹饮酒或酗酒可抑制糖异生和低血糖时的升糖调节机制并降低患者对低血糖的感知能力。因此，避免酗酒和空腹饮酒等均是预防低血糖发生的有效措施。

五、睡眠

睡眠时机体对低血糖感知能力和反向升糖调节能力降低，低血糖发生风险增加^［375］ 。加强夜间血糖监测，识别低血糖的发生，以及避免过长的睡眠时间，可有效降低低血糖发生的风险。

六、心理

极少的情况下，患者制定过分严格的血糖控制目标，并频繁自行调整胰岛素剂量，可出现临床上难以解释的反复低血糖。建议在有针对性的血糖监测的基础上，对胰岛素剂量的自主调节进行简单的结构化教育（SEP），加强患者教育并给予心理支持，帮助其正确认识低血糖的危害和制定适当的血糖控制目标，预防低血糖恐惧等情况的发生^{［386⁃387］} 。

七、合并症

反复频发的低血糖需排除伴发甲状腺功能减退、Addison病及炎症性肠病等自身免疫性疾病的可能^［388］ 。明确诊断并予以相应治疗可有效改善低血糖发生风险。

八、低血糖感知受损

反复频发的低血糖可降低机体对低血糖的感知能力。建议加强血糖监测识别低血糖的发生，调整治疗方案并维持无低血糖2~3周以上，可有助于恢复患者对低血糖的感知能力^［381］ 。

九、家庭支持

对患者、家属、监护人等提供关于低血糖的识别和管理的教育，告知他们随时需要备有可以直接利用的碳水化合物（葡萄糖或蔗糖）和血糖检测设备，及时确认血糖水平并对低血糖进行安全管理^［389］ 。

十、其他

糖尿病患病时间长、高龄、近期有严重低血糖史、教育程度较低、家庭收入较低、慢性肾脏疾病和低血糖相关自主神经衰竭均会增加低血糖风险^{［378，390⁃391］}。有研究显示，糖化血红蛋白（HbA_1c）低于 7.0%（53 mmol/mol）的患者及 HbA_1c 高于 7.5%（58 mmol/mol）的患者发生严重低血糖的风险都有所增加^［175］。

第十三章 急性并发症

要点提示：

1.糖尿病酮症酸中毒（DKA）和高渗高血糖综合征（HHS）均是1型糖尿病（T1DM）的急性并发症，前者更常见（B）

2.高血糖症状明显加重，不恰当停用或减少胰岛素，出现感染、血糖控制差、应激、使用影响糖代谢药物等情况下应进行血酮监测（B）

3.无论有无糖尿病史，若出现明显多饮、多尿，或进行性意识障碍伴明显脱水，血糖显著升高，需要排除HHS（B）

4.胰岛素绝对或相对不足是导致 DKA 和 HHS的原因，治疗包括补液、胰岛素治疗、纠正电解质及酸碱平衡失调、处理诱发病、防治并发症（B）

5.对有高危因素的患者早期识别、减少及积极治疗诱因，可有效预防DKA和HHS的发生，并减少死亡（B）

第1节 糖尿病酮症及酮症酸中毒

一、概述

（一）定义

糖尿病酮症酸中毒（DKA）是由于糖尿病患者血循环中胰岛素绝对或相对不足，以及升血糖激素（如皮质醇、生长激素、胰高糖素等）不适当升高引起的，以高血糖、高血酮、酮尿、脱水、电解质紊乱、代谢性酸中毒为特征的一组临床症候群。在病情未发展至酸中毒阶段时，称为糖尿病酮症。

（二）患病率

DKA 是糖尿病患者最常见的高血糖急症，在未及时并充分诊治的情况下，是儿童 1 型糖尿病（T1DM）死亡的主要原因^［392］ ，也是导致>60岁及有严重共病成人 T1DM 死亡的主要原因之一^［393］ 。2000—2014年T1DM患者罹患DKA占美国成年糖尿病DKA急诊或住院患者的70.6%；20岁以下新诊断T1DM同时诊断DKA比例为28%^［394］ ；18岁以下病程 1 年以上患者因 DKA 住院的比例约为 5%~7.1%^［395］ 。2012—2015年我国25个城市的33家儿童糖尿病中心的数据显示，52.0%确诊的T1DM患儿以DKA首诊，其中3岁以下者高达77.2%^［192］ 。我国广东地区 T1DM 患 者 DKA 的年发病率为26.4/100患者年^［396］ 。北京及杭州地区儿童医院的数据显示，儿童青少年确诊T1DM同时诊断DKA的超过 50%，5 岁以下超过 60%，2 岁以下的高达70%~80%^{［397⁃398］} 。 2020 年新型冠状病毒肺炎（COVID⁃19）流行期间，德国 18 岁以下新诊断T1DM同时罹患DKA的比例从2019年的24.5%升至44.7%，加拿大则从45.6%增至68.2%^{［45，399］} 。

（三）诱因和易患人群

新诊断 T1DM 及已诊断 T1DM 发生 DKA 的诱因与T1DM反复发作DKA的诱因有所不同。

1.对于新诊断 T1DM 患者：尤其是儿童患者，DKA 的发生与地域、社会经济状况、发病年龄（<5岁，尤其是<2岁）、未及时诊断或误诊有关^{［393，397］} 。

2.已确诊的T1DM患者：最常见的诱因是胰岛素不适当减量或突然中断，以及胰岛素泵的使用过程中出现了意外，导致胰岛素未能输入。其他诱因包括感染、社会经济状况差、青少年、女性、糖化血红蛋白（HbA_1c ）高、既往 DKA 病史、共患精神心理疾病（饮食不当、抑郁、吸毒）、应激（胃肠疾病、胰腺炎、心肌梗死、创伤、手术、妊娠、分娩等）、使用影响碳水化合物代谢的药物（糖皮质激素、拟交感神经药物）、部分治疗肿瘤药物（如免疫检查点抑制剂）、部分抗精神病药物、钠⁃葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）等^{［393，396⁃397，400⁃405］} 。

3.反复发作（2次及以上）DKA：多与社会经济状况差、不常就诊、较少监测血糖、治疗依从性差、高HbA_1c 、青少年、女性、有心理问题或精神病史等有关^{［396，406⁃408］} 。

二、临床表现

早期患者多具有烦渴、多饮、多尿、体重下降等糖尿病的特征表现，也可因上述症状加重而就诊。酸中毒失代偿后，可出现疲乏、食欲减退、恶心呕吐、头痛、嗜睡、呼吸深快、呼气有烂苹果味（丙酮）、口唇樱红；后期出现失水加重，尿量减少、皮肤黏膜干燥、脉快而弱、血压下降、四肢厥冷等表现；晚期意识障碍加重，可出现昏迷。少数患者腹痛明显，以急腹症前来就诊。部分患者的感染症状可能被DKA 的临床表现掩盖，体温不升，甚至偏低。因此，对于不明原因的酸中毒、昏迷患者应该首先了解有无糖尿病的病史，并做血糖、血清酮体和电解质等检查，及时确定有无DKA。

三、实验室检查

尿糖、尿酮体阳性或强阳性，血酮体增高，同时伴 血 糖 升 高 ，一 般 在 11.1~33.3 mmol/L，≥33.3 mmol/L时多伴有高血糖高渗状态或有肾功能障碍。也有部分患者血糖<11.1 mmol/L，酮体阳性^［409］ 。血钾在治疗前高低不定，血尿素氮和肌酐轻中度升高。

四、诊断与鉴别诊断

（一）诊断标准

1.DKA：高血糖（血糖>11 mmol/L），酮体阳性（血 β⁃羟丁酸≥3 mmol/L 或尿酮≥2+），静脉血 pH值<7.3或血清HCO₃^-<15 mmol/L^{［171，410⁃411］} 。

2. 正 常 血 糖 酮 症 酸 中 毒（euKA）：血 糖 ≤11 mmol/L，酮体阳性（血 β⁃羟丁酸≥3 mmol/L 或尿酮 ≥2+ ），静 脉 血 pH 值<7.3 或 血 清 HCO₃^-<15 mmol/L^{［411⁃412］} 。通常发生于以下人群：糖尿病患者使用SGLT2i、非糖尿病患者处于妊娠期、限制热卡摄入、糖原贮积病、慢性肝病、酒精滥用、可卡因滥用等^{［405，411⁃412］} 。

3.糖尿病酮症：糖尿病患者出现高血糖、同时酮体超过检测参考范围上限值，但未达到DKA诊断标准。应积极寻找原因，并加强对因及对症治疗，避免进展至DKA。

（二）判断酸中毒的严重程度

诊断 DKA 后，需要判断其酸中毒的严重程度^{［171，410］}（表26）。

（三）鉴别诊断

1.酸中毒：需要与呼吸性酸中毒、乳酸性酸中毒进行鉴别。euKA时，需要询问是否妊娠、进食情况、有无过量饮酒及吸食可卡因等；是否罹患慢性肝病、糖原贮积症及使用 SGLT2i 等，与饥饿性酮症、酒精性酮症酸中毒等进行鉴别^{［405，411⁃412］} 。

2.昏迷：需鉴别其他类型糖尿病昏迷［低血糖昏迷、高渗高血糖综合征（HHS）、乳酸性酸中毒］及其他疾病所致昏迷（脑血管意外、尿毒症等）。

五、治疗

DKA的治疗原则是尽快补充晶体溶液以纠正脱水状态，小剂量胰岛素持续输注降低血糖，纠正电解质紊乱及酸碱失衡，消除诱因，加强监测，防治并发症，降低死亡率。诊断DKA后，需立即评判并不断监测生命体征、血糖、血酮、电解质和血气分析，判断脱水和酸中毒的程度，必要时进行心电、血氧监测，并行吸氧呼吸支持等对症治疗。

（一）补液治疗

由于DKA时高血糖的利尿作用，除失水导致有效循环容量不足外，大量电解质随尿排出，因此，补液和补充电解质都相当重要。补充累积损失量以恢复有效血容量，保证肾脏血流灌注，清除高糖和酮体，同时注意尽量减少脑水肿风险。

DKA患者的评估及处理对策参考图8^［171］ 。

图8 糖尿病酮症酸中毒的评估及处理对策［171］

1.估计脱水程度：一般 DKA 时体液丢失为体重的5%~10%。英国糖尿病协会联合住院治疗组推荐对于成人可按100 ml/kg估算脱水量^［411］ 。由于脱水时血液动力学发生改变，常常难以准确估计患儿液体丢失量。

目前主要根据体格检查判断脱水程度：（1）临床上仅表现为不易察觉的轻微唇舌干燥脱水，按脱水3.0%计算补液量；（2）轻度脱水主要表现为皮肤黏膜干燥，按脱水5.0%计算补液量；（3）中度脱水除皮肤黏膜干燥外，还表现为眼睛凹陷，毛细血管充盈时间延长，按脱水7.5%计算补液量；（4）重度脱水时循环灌注存在严重异常，脉搏细弱，休克，少尿，按脱水10.0%计算补液量^［171］ 。

此外，英国儿科内分泌及糖尿病分会建议：对于轻度DKA按脱水5%计算补液量；中度DKA按脱水 7% 计算补液量；重度 DKA（pH 值<7.1）按脱水10%计算补液量^［413］ 。

2.计算补液量：补液总量包括累积损失量和维持量，含静脉和口服途径给予的所有液体量。

（1）累积损失量的计算： 累积损失量（ml）=估计脱水百分数（%）×体重（kg）×1000（ml），脱水程度计算不能>10%。

（2）每日维持量的计算：①体重法：≤10 kg维持量(ml)=100 ml/kg ； 11~20 kg维持量(ml)=1000 ml+50 ml/kg ；>20 kg维持量(ml)=1500 ml+20 ml/kg^［410］。或参照图8中维持量的计算方法^［171］。②体表面积法：体重超过10 kg的患儿，维持量1500 ml/m² 。对于肥胖患儿，应当按照身高的理想体重计算液体量的近似值，避免过量液体输注^［410］ 。

3.计算纠正的血钠：DKA时血钠水平可以低于正常，这是由于高血糖造成高渗透压，使细胞内的水分转移至细胞外稀释所致。如果高血糖患者血钠水平升高则提示严重水丢失。但注意血清乳糜微粒会干扰血糖和血钠的测定结果，可能出现假性正常血糖和假性低钠血症。校正钠(mmol/L)=实测钠(mmol/L)+2×[(血 糖(mmol/L)-5.6)/5.6］ ，根据校正的血钠值决定补液种类^［410］ 。

4.补液疗法：尽快在24~48 h纠正脱水^［410］ 。

（1）快速补液：视休克轻重，最先给予生理盐水10~20 ml/kg，于10~60 min以内快速输注扩容，据外周循环情况可重复，但第1小时一般不超过30 ml/kg，一般酮症酸中毒1~2 h内输入。扩容首选晶体液快速输入，偶尔使用胶体液或其他扩容剂。如果校正后的血钠浓度正常或升高，则最初补充0.45%的氯化钠，如果血钠低于正常，则输注生理盐水。对于输含钾液无禁忌的患儿，尽早将含钾液加入上述液体中，并逐渐减慢输液速度，进入序贯补液阶段。

补液过程中监测生命体征，精确记录出入量，严重DKA患儿需要心电监测。对于外周循环稳定的患儿，也可以直接进行48 h均衡补液而不需要快速补液。须强调，纠正DKA脱水的速度应较其他原因所致者缓慢，因为过快地输入张力性液体可能加重脑水肿进程。

成人建议的初始补液速度为：第1小时1 000~1 500 ml （视脱水程度可酌情增加至 2 000 ml）；第2 小时 1 000 ml；第 3~5 小时 500~1 000 ml/h；第 6~12小时 250~500 ml/h。对有心、肾功能不全者，在补液过程中要监测血浆渗透压，并对患者心脏、肾脏、神经系统状况进行评估以防止补液过多^［172］ 。

（2）序贯补液：48 h均衡补入累积损失液及维持液体。补液中根据监测情况调整补充相应的离子、含糖液等。

（二）小剂量胰岛素的应用

当患者血钾>2.5 mmol/L 时，才能开始胰岛素治疗，以免发生心律失常、心脏骤停、呼吸肌麻痹及神经肌肉并发症。

补液开始至少1 h后再给予持续胰岛素静脉输注每小时0.05~0.10 U/kg（<5 岁患儿剂量每小时0.03U/kg,pH值>7.1~7.2），不再主张起始静注胰岛素，因其可能增加脑水肿风险^［410］ 。血糖下降速度一般为每小时2~5 mmol/L，血β⁃羟丁酸下降速度一般为每小时 0.5 mmol/L。小剂量胰岛素静脉输注应持续至酮症酸中毒纠正（血pH值>7.3，血HCO₃^- >15 mmol/L，血β⁃羟丁酸<1 mmol/L或阴离子间隙正常）^［410］ 。当血糖<14 mmol/L，可予10%葡萄糖避免低血糖^［411］ ，维持血糖水平为8~12 mmol/L ^［171］ 。当酮症酸中毒缓解可进食时，可考虑过渡到皮下注射胰岛素。应在停止滴注胰岛素前1~2 h皮下注射常规胰岛素或 30~60 min 皮下注射速效胰岛素类似物（最好在进餐前注射），防止高血糖反弹^［411］ 。

无输液条件时，轻到中度的DKA患者可采用皮下注射速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素或门冬胰岛素）的方法。患者最初注射0.3 U/kg的速效胰岛素类似物，1 h后改为每小时0.1 U/kg；或每2~3小时0.15~0.20 U/kg^{［410，414］} ，直到血糖<13.9 mmol/L时，可将胰岛素剂量减半，直至DKA缓解。

（三）治疗中的评估内容

包括生命体征、意识状态、出入量、血糖、尿和血酮体、电解质、渗透压以及血气分析。每小时检查快速血糖、出入量、生命体征、神经系统情况，每1~2小时测酮体、每2~4 h测静脉血糖和血酮1次，两者进行对比。同时，每2~4 h重复1次血电解质、血气分析，直至酸中毒纠正。

1.血糖与血钠/渗透压的调整：为防治胰岛素输注过程中出现低血糖、低血钾，当血糖下降至14~17 mmol/L时，改换为含 5%~10% 葡萄糖输注，使血糖维持在8~12 mmol/L。DKA时要注意血浆渗透压和血钠变化，预防脑水肿等合并症的发生。部分患者合并高糖高渗状态，处理中应该特别注意。血浆有效渗透压（mOsm/L）=2×（Na⁺ +K⁺ ）（mmol/L）+血葡萄糖（mmol/L） 。当血浆有效渗透压>310 mOsm/L时须警惕高渗状态。高血糖时由于水由细胞内转移至细胞外可导致稀释性假性低钠血症。血钠正常的患者经过胰岛素及补液治疗后，随着血糖下降，血钠水平常升高，建议采用校正钠公式进行计算评估，防止补充钠过多。

2.血钾与血磷的调整：DKA患者体内钾丢失较为明显，原因包括：（1）酸中毒时，细胞内K⁺ 向细胞外转移，随尿排出；（2）酸中毒时，肾小管代偿性泌H⁺ ，同时回吸收碳酸氢钠，Na⁺ ⁃K⁺ 交换增加，K⁺ 从尿中大量排出；（3）患者发生DKA时进食差和呕吐，导致K⁺ 的摄入不足，丢失过多；（4）DKA时，应激状态下皮质醇分泌增加，促进排钾，造成体内总体钾缺乏；（5）胰岛素治疗后，K⁺ 进入细胞，导致血钾迅速下降。因此，在DKA的液体疗法中应注意及时补钾，以防止低钾血症的发生。

合并低血钾的DKA患者应该在补液的同时开始补钾。严重低血钾（血钾<2.5 mmol/L）的患者应暂缓胰岛素治疗，直至血钾恢复至>2.5 mmol/L 再进行胰岛素治疗^［410］ 。血钾≤5.5 mmol/L 的 DKA 患者可在初始补液中添加含钾液体^{［171，411］} 。初始化验为高钾的DKA患者应见尿补钾。如最初没有血钾数据，在输入含钾液之前应先监测心电图（ECG），若无高钾证据，则尽早使用含钾液体，使血钾维持在正常范围。

DKA 时由于渗透性利尿、胰岛素治疗等原因可导致磷进入细胞内，引起低磷血症。起始静脉胰岛素治疗24 h后仍不能进食的DKA患者容易出现严重的低磷血症，低磷血症的患者通常没有特异性临床表现。严重的低磷血症（血磷<0.32 mmol/L）可能引起细胞功能障碍，出现代谢性脑病、心肌收缩力下降、呼吸衰竭、溶血等。伴有相关症状的严重低磷血症均需要治疗，可使用磷酸钾盐替代氯化钾，补磷期间监测血钙预防低钙血症^［410］ 。

3.碱性液的使用：目前没有临床证据表明DKA时补充碳酸氢钠有获益。此外，碳酸氢盐的使用可加重中枢神经系统酸中毒和组织缺氧，加重低钾血症和改变钙离子浓度而发生危险，还可增加血浆渗透压，因此应该慎用。目前仅推荐在严重酸中毒（动脉血气pH值<6.9），合并心脏收缩力下降和危及生命的高钾血症时使用^［410］ 。用法通常为5%碳酸氢钠1~2 ml/kg，稀释后缓慢静脉输入（1 h以上），必要时可以重复。

4.脑水肿：脑水肿是青少年儿童 DKA 最主要的死因^［393］ ，占所有青少年儿童 DKA 死亡的 60%~90%，抢救后也有10%~25%出现后遗的脑损伤^［410］ 。脑水肿常发生在开始治疗的12 h之内，少数发生在治疗之前，治疗后24~48 h发生者少见。

脑水肿的病因目前尚存在争议。最新研究结果显示，脱水、大脑低灌注与DKA脑损伤有关，脑水肿的严重程度与脱水及高通气有关。脑水肿潜在危险因素包括：纠正酸中毒后持续存在的低碳酸血症、就诊时血尿素氮增高、重度 DKA、碳酸氢钠治疗、血有效渗透压下降速度过快、治疗初期（4 h）补液量过大以及补液的第 1 小时内使用胰岛素。脑水肿发生的警示信号包括：神经系统状态改变（头痛、易激惹、嗜睡、大小便失禁）、特异的神经系统体征（如颅神经麻痹和视盘水肿）、库欣三联征（血压升高、心率减慢及呼吸抑制，提示颅内压升高）以及血氧饱和度下降^［410］ 。

怀疑脑水肿时，立即进行如下处理：

（1）甘露醇 0.5~1.0 g/kg 静脉推注（时间 10~15 min 以上）或 3% 高渗盐水 2.0~2.5 ml/kg 静脉推注（时间10~15 min以上），如症状改善不明显，甘露醇30 min后可重复使用。

（2）调整静脉输液速度以维持正常血压，但要避免水过多。

（3）转入抢救室，抬高床头，必要时呼吸支持。

（4）进行颅脑影像学检查有助于脑栓塞和脑出血的诊断，并给予相应治疗。

（5）其他危重情况：包括处理弥漫性血管内凝血、败血症、吸入性肺炎、肺水肿、呼吸窘迫综合征、横纹肌溶解、急性肾功能衰竭和急性胰腺炎等，以减少死亡^{［393，171，410］} 。

（四）euKA

指血糖≤11 mmol/L情况下发生的酮症酸中毒。由于缺乏显著的高血糖，euKA在诊断上会带来更多挑战，可能延误诊断和治疗，导致潜在的严重并发症发生和死亡。近年来 SGLT2i 的使用使得euKA的发生率有所增加。euKA也可以发生在没有糖尿病的情况下，如妊娠、热卡摄入限制时、糖原贮积症、糖异生缺陷和可卡因滥用等。euKA的治疗与高血糖性DKA的治疗相似，包括快速补液、持续静脉胰岛素输注、纠正电解质紊乱和使用含葡萄糖液体输入。严重酸中毒时可以使用碳酸氢盐，无糖尿病的患者可以不使用胰岛素，使用SGLT2i者需要停用^{［405，410，415］} 。

六、预防

由于T1DM发生DKA的风险高于T2DM，且患者中大部分为儿童或青少年，故加强对患者及家属的教育，提高对DKA诱因、发生风险及严重后果的认知，及时识别DKA的症状和体征，知晓DKA可能发生于任何血糖水平是预防DKA/euKA的有效措施。糖尿病患者应该接受如何在急性疾病时调整胰岛素剂量的教育，出现酮症症状和体征（如乏力、恶心和呕吐时）使用微量血酮测定仪进行酮体的自我监测^{［172，393，404］} 。妊娠妇女即使无高血糖，也有发生euKA的风险。伴高血糖的妊娠妇女更要加强血糖的精细管理，特别是在妊娠晚期阶段对于预防DKA/euKA的发生至关重要^［405］ 。

预防与 SGLT2i 相关 DKA/euKA 的措施包括：至少在择期手术、有计划的侵袭性操作或参加高强度的体育运动前24 h停用SGLT2i；在急诊手术、任何极度的应激事件或可能导致DKA的情况（如疾病急性期）时立即停用SGLT2i；避免过于激进的停用或减少胰岛素剂量；避免过量的酒精摄入和采用极低碳水化合物/生酮饮食^［415］ 。

第2节 高渗高血糖综合征

一、定义

HHS又称高血糖高渗状态，是以严重高血糖、高血浆渗透压、脱水为特征，因体内胰岛素相对缺乏所引起的急性代谢紊乱症候群。患者可有不同程度的意识障碍或昏迷，部分患者可伴酮症。

近90%的HHS发生在T2DM成人，7%~17%的患者因HHS确诊糖尿病，其致死率约10%~20%，比DKA高出10倍^{［389，416⁃417］} 。

常见的诱因为引起血糖升高及引起脱水的因素，包括：感染、外伤、手术、脑血管意外等应激状态，使用某些治疗措施（糖皮质激素、利尿剂、甘露醇、静脉高营养、透析），水摄入不足或含糖饮料摄入过多，误输入过多葡萄糖液等^{［389，416⁃417］} 。

二、临床表现

HHS常见于老年人，但儿童和青少年也可能出现^{［417⁃418］} 。初期表现为多尿、烦渴、体重下降、食欲减退；随着脱水加重，患者逐渐出现循环功能不全及神经精神症状，表现为反应迟钝、烦躁或淡漠、嗜睡；晚期少尿、无尿、休克、昏迷。若同时出现糖尿病酮症、DKA或乳酸性酸中毒，可出现相应临床表现。

三、实验室检查

血糖显著升高，一般超过 33.3 mmol/L。血浆渗透压也显著升高，有效渗透压在320 mOsm/L以上。 血浆有效渗透压（mOsm/L）=2×（Na⁺ +K⁺ ）（mmol/L）+血葡萄糖（mmol/L） 。血钠多升高，但也可正常。血钾在治疗前多在正常范围内。血尿素氮轻度升高。尿糖呈强阳性，而血酮体和尿酮阴性或为弱阳性。一般血清HCO₃ ^- ≥18 mmol/L或血pH值≥7.30。

四、诊断

在临床上，即使无糖尿病史，若出现以下情况，需考虑有无HHS可能^［172］ ，包括：（1）多饮、口渴、多尿等较前明显加重；（2）进行性意识障碍伴明显脱水；（3）在大量口服糖、静脉输入糖或应用糖皮质激素、苯妥英钠、普萘洛尔等可致血糖升高的药物时出现多尿和意识障碍； （4）在合并感染、心肌梗死、严重创伤和外科手术等应激下出现多尿；（5）水摄入不足、失水或应用利尿剂、脱水治疗及透析治疗者；（6）无其他原因可解释的中枢神经系统的症状和体征；（7）尿糖强阳性，尿比重增高； （8）血糖显著升高。

诊断依据^［419］ ：（1）血糖≥33.3 mmol/L；（2）血浆有 效 渗 透 压 >320 mOsm/L；（3）血 清 HCO₃ ^- ≥18 mmol/L 或动脉血 pH 值≥7.30；（4）尿糖呈强阳性，而血酮体和尿酮阴性或为弱阳性；（5）阴离子间隙<12 mmol/L。

五、治疗

1. 补充液体：HHS 失水比 DKA 更严重，患者平均脱水程度约为体重的 12%~15%，24 h 总的补液量一般应为 100~200 ml/kg。推荐生理盐水作为首选。补液速度与 DKA 相仿，第 1 小时给予 1.0~1.5 L，随后的补液速度需根据脱水程度、血电解质及渗透压变化及尿量等调整。治疗开始时应每小时监测或计算血有效渗透压，下降速度以每小时 3~8 mOsm/L 为宜。当补足液体而血有效渗透压不再下降或血钠升高时，可考虑给予 0.45% 氯化钠溶液^［419］ 。24 h 血钠下降速度应不超过 10 mmol/L^{［172，420］} 。HHS 患者补液本身即可使血糖下降，只是当血糖降至 16.7 mmol/L时 ，需补充5%葡萄糖溶液，直到血糖得到控制^［419］ 。

2. 胰岛素的使用：当单纯补液后血糖仍>16.7 mmol/L 时，开始选用小剂量短效胰岛素静脉给药。使用原则与DKA相仿，按照每小时0.1 U/kg胰岛素持续静脉滴注，血糖下降每小时3.9~5.6 mmol/L。血糖下降不宜过快，否则易诱发脑水肿。当血糖降至 16.7 mmol/L时，应减慢胰岛素的滴注速度至每小时 0.02~0.05 U/kg，同时续以葡萄糖溶液静脉滴注，并不断调整胰岛素用量和葡萄糖浓度，使血糖维持在 13.9~16.7 mmol/L，直至 HHS高血糖危象的表现消失^［419］ 。

3.补钾：只要血钾≤5.5 mmol/L，尿量在40 ml/h以上，治疗早期即可开始补充氯化钾，补钾原则与DKA相同^［410］ 。

4. 连续性肾脏替代治疗（CRRT）：早期给予CRRT，有可能减少并发症的出现，减少住院时间，降低患者病死率^［421］ 。

5.并发症诊治：本症病情危重，并发症多，需早期诊断，对症治疗，并加强护理。

六、预防

基本原则同DKA的预防，尤其需要注意的是对于有可疑临床表现的患者，应注意对血浆渗透压的监测，有利于本病的早期诊断和治疗。

参考文献略

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