【专访|源生基因余乐教授】纳米孔检测一体化技术 破局感染精准医疗
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倾听技术之声
感染这个赛道，是从小到大，然后到从大到小的过程，从小到大就是从原来的涂片培养/生化免疫分析的方法，到二/三代测序设备庞大，数据庞大；从大到小，即现在由于入院的政策法规驱动，从大的设备向小型化POCT的发展，从大数据到精准的靶向的检测诊断方法，将成为未来的主要趋势之一。
纳米孔测序技术在病原体鉴定、耐药基因检测等领域渐渐展示出不可替代的地位。而源生基因推出的PRI-seqTM在样本处理、富集测序、生物信息算法和病原数据库等方面都取得了关键突破。
基于此，MDx组委特邀源生基因创始人兼CEO余乐教授进行深度专访，率先分享他和团队在分子诊断领域研究及纳米孔测序病原体检测突破思考。将于2021年5月20-21日在上海新发展亚太JW万豪酒店召开的分子诊断年度盛会MDx2021第七届先进分子诊断技术与应用论坛也有幸邀约余教授出席现场做精彩分享。
余乐教授
北京源生康泰
基因科技有限公司
创始人兼CEO
正高级教授，在英国师从皇家科学院院士获得生物信息学和机器学习领域博士以及博士后学位，是克隆羊多利诞生地爱丁堡大学罗斯林研究院资深研究员，青年PI，苏格兰皇家科学院授予“引领科学家”，获评北京市高层次海外人才，北京特聘专家，苏州创业领军人才，近20年生物信息和基因行业经验，曾在国际核心刊物发表学术文章三十余篇。
您在基因生物信息学和精准医学领域有近二十年的技术和经验积累，首先想请您谈谈，您是如何看待国内对于分子诊断，尤其是感染性疾病的精准诊断的发展？在临床应用有哪些痛点？
余教授：
分子诊断从整个的划分上，是属于医疗器械IVD领域，IVD领域中市场份额最大的是生化和免疫，但是分子诊断目前来说是增速、增幅最快。目前感染是比较热门的赛道。一方面是临床的需求，另外一方面则是政策法规的需要，通过这两方面来驱动了整个产业化以及市场的转化。
关于感染领域，2015年国家卫健委颁布了《抗菌类药物的临床使用指南》，对于药品进行了一系列改革，包括集采、两票制等。临床产生迫切需求：精准诊断和精准治疗。其中，感染患者病原体快速检测成为其中的临床刚需；从政策层面，生物安全法的推进以及去年新冠疫情的突如其来的爆发，我国推出一系列相应的法律法规，驱动了感染诊断领域的发展。
感染这个赛道从刚开始的对于单一样本的生化/免疫分析，速度慢，精度低，发展到大数据的层面，例如靶向测序、宏基因组测序等，无论是用二代还是三代的方法，均可测出两万种甚至更多的病原体。目前给患者和医生提供更快速、更精准，检出率更高的的解决方案是当务之急。因此现在又是从大数据回归到小数据的时候。总体是从小到大，然后到从大到小的过程，从小到大就是从原来的涂片培养法，操作就是在培养皿中，到了二代测序的数据量庞大的高通量测序方法；从大到小，即现在由于入院的政策法规驱动，从大的设备向小型化POCT的发展，成为未来的一个主要的模式。具体来说，主要有以下几个层面：
1. 从技术层面
宏基因组测序，目前面临的主要挑战之一是在定量方面制定更严谨的行业标准。由于病原体的种类、数目繁多，定量方面有一定的困难，因此现在许多公司开始尝试用靶向或者捕获的方式来进行精准的有限数目的病原体的诊断方式，从这个层面是一个从大数据又回归到小数据的一个方式。
另外根据很多机构积累的大量临床数据，大家总结出了一套规律：对于个体来说，有一整套的解决方法，针对不同的样本类型、样本的操作以及临床的表征，现在更是要向精准的检测、精准的诊断的方向来进行发展，所以是一个从大数据到小数据的一个过程。
2. 人工+智能化发展
原来是通过人工解读和人工培养，目前的前沿方向是采用智能化，根据大数据和自动化流程进行解读，还有一体机的出现，配套新的分子诊断的预期主要是实现样本前处理和生物信息学的自动化分析，将极大的降低人员成本，便于普及。并且由于病原体检测存在着一定的风险性（传染性），法律法规也是在向着入院的模式来指引，即在院内进行使用投放的设备的方式进行，自动化方式是更好的解决方案，能够易于学习。
当然还有一个层面，即使是智能也离不开人工，所以说智能加人工。医生这个行业的积累和经验还是机器所不能够替代，或者说不能完全替代的，更多的时候是即使实现智能化，也需要临床专家的进一步解读来给到结果，这是目前整个行业的发展方向。
3. 时效性、实时分析
时效性、实时检测对于临床也是主要的挑战之一，因为在感染领域，超过十二个小时患者有可能产生继发性感染、产生感染性休克甚至出现死亡，需要新的方法能够快速检测甚至能达到实时分析出具解读报告，这也是临床另一个刚需方向；感染诊断本身是一个是由终端到云端的一个过程，以前的数据处理分析需要大量的设备，之后采用符合医院安全标准的私有云，可以通过中心私有云，把所有待处理的样本信息在云端快速地进行实时分析，从而极大提高诊疗效率。
您和您的团队还在新冠疫情期间对于纳米孔测序病原体检测方面有很好的进展，那么在变异株频繁发现的全球疫情背景下，您对新冠疫情检测的新思考？纳米孔检测技术进一步发展及应用还可以有哪些突破，挑战几何？
余教授：
对于变异株的检测，我们团队去年也接触到一些特殊的样本，当时患者感染的病毒在关键的一些位点产生了突变，导致传统的PCR检测测不出来，我们用纳米孔宏基因组测序的方式，成功的发现了“假阴性”的临床患者，并且也进行了部分的溯源分析研究；
另外，病毒变异是不可避免的，产生变异之后传统的核酸检测方法有可能会造假阴性，而对于纳米孔检测技术，在某些位置上的变异不会影响整体上的判断，因此纳米孔检测能够带来更精准的检测和诊断结果，这是纳米孔检测的优势之一；
关于纳米孔检测的挑战，关于在筛查方面的应用，虽然成本已经在逐步降低，但是目前这个阶段还是很难在成本上跟传统核酸检测相比，目前来说很难得到更广泛的使用，但在将来：
1. 纳米孔芯片和试剂的成本降低；
2. 开发出更低成本的纳米孔检测方式，就是一次性使用的芯片；
3.在广泛开展使用的情况下，有可能成本降得更低；
纳米孔检测比核酸检测的成本高，但并不比其他的 mNGS成本高，并且设备成本比二代测序要少很多，纳米孔测序仪中最小型设备的成本甚至可以低到二代测序仪的0.3%到0.5%。
对于感染病原实时精准检测平台，源生基因靶向测序（RT-panelTM）+全面覆盖（PRI-seqTM）的双维度检测技术开发非常领先，和您请教在技术开发及落地应用中有哪些关键挑战和心得经验可以分享一下？
余教授：
首先，纳米孔测序仪在2019年5月时，已经应用于重症肺炎的临床快速诊断，当时英国团队发表在NatureBiotechnology 的文章显示其检测准确率高达99.6%，并且6个小时可出临床解读结果，在过去的几年中，纳米孔检测在国际上已经先后用在了埃博拉病毒、寨卡病毒、黄热病等多种的传染性疾病中的快速检测，效果很不错。其对于重症感染型患者还有传染病患者的病原体检测，都显示出了极大的优势。
在开发过程中，最关键的是考虑临床上广泛的需求：一是最基本的准确性，二是时效性要快，三是便捷性，四是成本，五是致病菌跟耐药菌的关联。时效性、准确度、覆盖度这些方面二代测序做的还可以，但还不够快，检出率还不够高，因此为了满足临床需求，要用纳米孔测序这类新方法来替代。从设备上讲，二代测序仪的便捷性不够，另外致病菌跟耐药菌的关联也做得不够好，成本也不低，基于这五个方面，我们团队尝试寻找新的方法。
基于整个临床的需求，基于传染病的检测，包括对于变异株的这种检测，第三是未知病人的检测以及感染性患者对于时效性、准确性、便捷性、服务、成本、致病菌跟耐药菌关联这些项目的需求，我们判定纳米孔检测方法是最容易能够满足这几方面需求的技术，基于这种技术我们团队开发了检测试剂盒以及一体机，还有大数据分析的云计算平台和解读知识库来完成临床的快速检测，并且目前我们的一体机和试剂盒已经在进行临床医疗器械注册。
作为源生基因的掌舵人，请您简单分享下，后疫情时代，您和您的团队目前对于病原诊断领域的布局战略以及未来的研发前景方向？
余教授：
1. 在一体机方面，我们会把快速迭代的产品进行终试和发布；
2. 在符合国家的政策法规的基础上，把一体机和检测一站式解决方案，投放在医院中，在医院内进行使用；
3. 完成医疗器械的注册；
4. 开展多中心临床实验以及开发纳米孔靶向检测试剂盒进行应用和推广；
5. 对于整个市场方面，面对感染和传染病人群，对于未来可能发生的新的疾病，我们希望建立一个能快速反应的、便携式的、易于携带和部署的，可进行早期预警和防控，并进行未知病原检测的一体化新技术解决方案；即面对感染人群，快速的建立基于纳米孔检测技术的解决方案；在公卫方面建立早期疫情的预警防控体系并进行区域化部署。
MDx组委：感谢余教授的精彩分享！敬请期待余教授在会议现场带来更多专业分享！
2021年5月20-21日，MDx 2021第七届中国先进分子诊断技术与应用论坛将在上海新发展亚太JW万豪酒店举办。
本届论坛将结合国内当下分子诊断大环境，深度探讨分子诊断“特区”“自检”“人遗”等IVD注册申报法规变更、基于NGS/纳米孔测序技术的临床落地方案/平台进展等前沿走向、PCR/RAA/dPCR/MMCA/CRISPR等核酸快检技术路线优化落地、微流控/POCT/多重病原体联检等一体化、自动化产品开发等分子诊断行业痛点与年度热门议题。
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