近期，国际顶级期刊《Cell》刊登了来自澳大利亚国立大学Pablo F. Cañete教授和上海同济大学Carola G. Vinuesa教授的分析性文章，表明尽管SARS-CoV-2感染可能会使长效的中和抗体反应减弱，但仍可以通过病毒特异性记忆T细胞实现免疫记忆。且在抗体低于检测水平的情况下，记忆性T细胞对于评估COVID感染尤其是无症状感染的发生或人群免疫更加准确，这为COVID19的再爆发提供了可以借鉴的细胞免疫策略和科学的评估模型。
SARS-CoV-2可诱导一定程度的免疫，但迄今为止，仅有几个确定的报告通过基因测序证明了病毒在四个月内的重新感染。在一项小型研究中，恒河猴模型获得了防止再感染的保护。尽管现在还处于实验的初期，而且这种免疫力可能不会持续很长时间，但对于拥有有效疫苗而言，产生能够防止再次感染的免疫应答也是疫苗设计成功的一大关键。
众所周知，CD8T细胞、CD4 T细胞和B细胞在清除大多数病毒感染方面起着重要的作用。机体经病毒感染恢复后产生的免疫性T和B细胞记忆有助于保护宿主免于再次暴露后受到严重疾病的侵害。然而，迄今为止，疫苗的成功很大程度上取决于强效和持久的抗体应答的产生，这归因于记忆B细胞和长寿浆细胞的诱导，这些细胞持续提供循环的高亲和力抗体以检查我们的血液和粘膜表面是否仍有病毒存留。且这些抗体即使在极低的浓度下也可以结合并中和病毒。尽管基于抗体的免疫引起了广泛关注，但越来越多的证据表明T细胞在COVID-19的抵抗中起着重要作用，但SARS-CoV-2是否会产生记忆T细胞的长期反应，以及这些反应对于持久免疫的重要程度仍不清楚。然而，这些问题却是非常重要的，因为疫苗通常在引起CD8 T细胞应答方面效果较差。在这个问题上，两项单独的研究探讨了对SARS-CoV-2长期免疫的形成问题。Kaneko等人的报告指出，严重的SARS-CoV-2感染会钝化生发中心反应，这很可能会抑制长效抗体反应的产生，这也是相关冠状病毒（如SARS和MERS）引起严重人类感染的特征。对于SARS感染，这种现象被认为是由于缺乏生发中心（germinal center, GC）反应引起的。GC是短暂的微观解剖（microanatomical）环境，是抗原激活的B细胞从称为卵泡T辅助（TFH）细胞的专门CD4 T细胞亚群获得帮助后形成的。在GC中，B细胞经历克隆扩增，亲和力成熟并从TFH细胞获得进一步帮助，分化为记忆B细胞或长效浆细胞。研究人员对死于SARS-CoV-2的个体胸腔淋巴结和脾脏进行了广泛的多色组织学评估。他们发现，在COVID-19的急性期也基本上不存在GC。缺少GC的同时还缺少表达BCL6的B细胞或TFH细胞，这对于生成GC是必不可少的。此外，对CD4 T细胞组成的原位分析表明，表达TBET的T细胞明显富集，同时TNF-α升高明显。作者推测，过量的TNF-α通过阻止TFH细胞分化并促进TH1反应，阻碍了COVID-19中GC反应的形成。在埃里希氏菌感染（一种细胞内细菌性疾病）以及严重疟疾感染的背景下，已经有相关研究报道了TNF介导的GC阻断的先例。在两种感染模型中，TNF-α阻断都能恢复GC反应。尽管TNF-α对于体内的GC应答是必不可少的，但这可以通过其在淋巴发育和建立次级淋巴器官的结构中的作用来解释。因此，Kaneko及其同事的发现表明，严重COVID-19感染中的TNF-α阻断不仅可以预防过度的炎症，而且还可以发展长寿命的GC衍生的抗体反应（这和2003年SARS感染的病例中大剂量的TNF-a的使用形成鲜明对比，小编语）。总体而言，缺乏生发中心反应可能是导致在COVID-19患者中观察到的抗体反应多变的原因，并且常常导致低而短暂的抗体反应。研究人员也指出，鉴于所有分析都是使用致命COVID-19病例的组织进行的，因此在平均较轻度的COVID-19感染中是否也消除了GC尚不清楚。短暂的B细胞抗体应答可能是胸腺非依赖性（TI）B细胞活化的结果。在他们的补充研究中，科研人员对患有各种严重程度的疾病以及感染后各个阶段的COVID-19的患者进行了T细胞免疫的广泛表征。他们发现，在大多数正在康复的个体中发现了SARS-CoV-2特异性记忆T细胞，包括无症状的病例和无法检测到抗体反应的个体。在患有急性感染的个体中，T细胞表现出激活的表型，而恢复期患者则携带SARS-CoV-2特异性CD8 T细胞，其表型让人联想到早期分化的记忆T细胞。这些细胞表达的TCF-1表明它们可能具有干细胞样表型，从而赋予它们重新感染后分化为多个效应T细胞亚群的能力。因此，如果这些记忆T细胞产生TFH细胞，则第二次SARS-CoV-2感染可能会引起有效的GC反应，从而引起长效中和抗体的产生。有趣的是，在暴露的血清阴性健康个体（确诊病例的亲属）中检测到SARS-CoV-2特异性记忆T细胞，表明无症状感染。值得注意的是，尽管只有60％的患者呈血清阳性，但约93％的“无症状”个体对SARS-CoV-2表现出可检测的T细胞应答。这表明无症状感染可能比当前数据更普遍，仅通过抗体检测进行的免疫监视可能会低估感染的发生率或人群免疫力。在大多数恢复期患者中，SARS-CoV-2特异性T细胞的存在是感染可能会引起免疫力的一个有前途的迹象，但是这些T细胞是否提供抵御再次感染的保护尚待检验。在2019年中期收集的样本中有较小但一致的样本（即“未暴露个体”）也显示出SARS-CoV2反应性记忆T细胞，这并非完全出乎意料。目前有4种已知的冠状病毒株在整个种群中季节性传播，并且已经记录了这些病毒株之间广泛的T细胞交叉反应性。带有交叉反应性T细胞的未暴露个体可以免受严重疾病的侵袭，但是这些细胞的存在是否可能对保护性免疫的产生产生负面影响，仍有待检验。根据这些结果，很容易推测尽管由COVID-19感染诱导的最佳保护性免疫可能依赖于记忆T细胞和GC来源的长寿命的浆细胞，单独的任何一种反应都可能为严重疾病提供部分的保护。有大量证据表明免疫系统具有复杂和多样性，可确保在某一免疫分支受到损害的情况下提供一定水平的免疫保护。在缺乏可检测的抗体反应情况下，即使在无症状感染期间，也会引起有效的记忆性CD8和CD4 T细胞反应。但是，不得不承认，接种疫苗后记忆力强的CD8 T细胞反应鲜有研究，绝大多数的研究更聚焦于有效的高亲和力中和抗体的诱导。综上，除了高效中和抗体的诱导外，靶向COVID19的探索可能更应该注重细胞免疫的激活功效，且记忆性T细胞的表征工作对于无症状感染者更具检测意义。https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.013https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.017https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.025
生命科学综合交流QQ群:199024878微信学科群：病毒科学(扫描下方二维码添加小编，待小编拉入学科群)：
小编微信注：添加小编请备注昵称+单位+研究方向