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区域抗体你不知道的事!新冠全新广谱中和表位,可抗击Omicron所有突变株!

病毒学 生命科学前沿 2022-06-23

自新冠疫情爆发以来中和抗体疗法一直是大家备受关注的治疗手段,目前大部分新冠中和抗体靶向于RBDNTD以及S2的表位。

已报到的新冠中和抗体及其作用机制

(1)RBD类抗体

此前Kathryn M. Hastie等研究人员根据抗体结合RBD的区域,将RBD类抗体分成了七种类型,其中与RBM(与ACE2直接作用的区域)有相互作用或者距离RBM越近的抗体,其中和新冠病毒的能力越强。RBD的抗体一部分是通过直接占位RBM而发挥中和机制的,一部分是通过结合RBD后,抗体的Fab对ACE2结合的位置有冲撞,间接占位的方式来发挥中和作用的。RBD区域可以说是被中和抗体靶向最有效的一类表位。



(2)NTD类抗体

首个新冠NTD类中和抗体4A8由陈薇团队所报道,Matthew McCallum等人对NTD抗体进行了详细的分类,NTD抗体可以被分为如下六类,只有第一类NTD抗体有较好的中和活性。由于NTD类抗体中和区域较为单一,第一类抗体结合的区域突变极为严重,该突变的区域被命名为”Supersite”。如下图所示NTD区域 69-70位氨基酸的缺失,242-244位氨基酸的缺失,R246I,144位氨基酸的缺失都可以造成NTD中和抗体丧失中和活性,目前VOC毒株中在NTD的Supersite区域都会有突变位点,因此NTD区域不适合作为一个广谱的中和表位。NTD抗体的中和机制目前尚不清晰,很多学者对其进行了初步的解释,由于完整抗体在结合NTD后,在空间构象上可以阻止RBD与ACE2的接触,从而干预病毒的入侵。




(3)S2类抗体:

Dora Pinto等研究人员 、Panpan Zhou等研究人员相继报道了S2的广谱中和抗体,S2抗体的中和谱的确非常的广,甚至可以中和其他种类的β冠状病毒。但是S2类抗体的中和能力普遍比较弱,IC50大部分均大于1μg/ml,因此单独应用在临床方面的应用前景可能比较有限。S2类抗体主要是作用于病毒入侵的后期膜融合阶段,RBD类抗体往往在病毒吸附细胞前起作用。因此S2抗体最好与RBD抗体联用可能会获得比较好的治疗效果。





S3H3类广谱抗体的发现,及其中和机制的浅析

在2022年1月26日Mapping cross-variant neutralizing sites on the SARS-CoV-2 spike protein这篇文章中,Shiqi Xu等研究人员首次报道了一株靶向于SD1区域的新冠中和抗体S3H3。从复合体结构中可以发现,该抗体可以通过二价或三价的形式结合于S蛋白。



由下图可以看出,SD1区域位于RBD的下游,该区域类似于RBD的开关一般,在结合了S3H3后,S-Trimer的RBD呈现出了less open的趋势。该现象会造成,RBD与ACE2的结合发生冲撞,从而阻断病毒入侵细胞,这或许是其发挥中和机制的原因之一。




3.S3H3类抗体广谱性的探究

随着新冠病毒的变异,中和性抗体不断接受着新突变株的挑战,自2021年11月以来,Omicron BA.1、BA.2、BA.3、BA.4、BA.5等突变株地陆续出现,大部分RBD、NTD抗体丧失了对Omicron-S蛋白的结合活性,但是由下图各突变株SD1比对序列可见,突变株中SD1表位并未发生过多的突变,在S3H3的结合区域也未发现有突变位点。或许是因为该类抗体在体内的抗体压力较小,从而导致该区域突变位点出现概率也较小。由此证明该区域为一个非常保守的中和表位。



下图假病毒中和实验可见,S3H3不仅表现出了对此前VOC毒株较广谱的中和能力,更是对Omicron BA.1表现出了同等的中和能力,由S3H3结合区域可以推断,其对Omicron其余毒株依然能保持较好的中和能力。



4.S3H3类抗体与其他区域广谱抗体组合的探究

新冠抗体的Cocktail疗法一直深受认可,因为此前就有报道,在长时间单一抗体的压力下,新冠病毒会逃逸相应抗体的中和,但在大于等于两个抗体同时治疗的情况下,病毒就很难进行逃逸。

此前的抗体组合比较倾向于RBD-RBD抗体组合,但是随着Omicron突变株的来袭,在RBD区域形成非竞争性抗体区域的选择也在逐步减少。由于S3H3靶向的区域远离RBD,因此S3H3类抗体可以与RBD广谱中和抗体形成非竞争性的cocktail治疗组合。

近期报道的Omicron广谱中和抗体,例如 LY-CoV1404、SA58(BD55-5840)可以结合Down状态的RBD抗体,这些抗体可以与S3H3很好的形成非竞争性的抗体组合。新冠SD1类抗体可以说是与RBD抗体组合的“万金油”,这类抗体的发现为后续冠状病毒中和抗体的开发提供了新的思路。

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