刘善虑团队对主流变异株全面研究：最新变异株能够逃逸3针疫苗接种，还能够逃逸感染后的免疫

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近期，新冠病毒奥密克戎的多个变异株又出现了，包括BQ.1、BQ.1.1、BA.4.6、BF.7和BA.2.75.2等新变异株引起世卫组织关注，这些变异株可能具有更强的免疫逃逸能力。

美国俄亥俄州立大学华裔病毒学家刘善虑教授团队一直密切关注着新冠病毒变异株的发展进程，近日在bioRxiv平台刊登了最新研究成果，题为“Distinct Neutralizing Antibody Escape of SARS-CoV-2 Omicron Subvariants BQ.1, BQ.1.1, BA.4.6, BF.7 and BA.2.75.2”，解析了当前几乎当前所有主要变异株的免疫逃逸能力和结构特征，对理解当前新冠病毒传播形式以及指导未来疫苗研发提供了非常宝贵的资源。研究发现了：

1.新变异株表现出强大的中和抗性，尤其是BQ.1、BQ.1.1和BA.2.75.2对3针疫苗接种人群和BA.4/5感染人群的血清表现出强大的免疫逃逸能力，这表明目前流行毒株的免疫逃逸显著增强，尤其是BQ.1.1和BA.2.75.2，不仅能够逃逸3剂疫苗接种，还能够逃逸BA.1或者BA.5感染后的免疫。

2.BA.4.6、BQ.1和BQ.1.1的融合活性较其亲本BA.4/5增强，而BA.2.75.2的融合活性较BA.2.75增强，这种功能增强主要来源于N460K和F486S突变。

Omicron亚型表现出强大的中和抗性

BA.4.6是BA.4的一个亚系，在刺突蛋白中具有两个额外的突变（R346T和N658S），在当前BA.5主导的包括美国在内的某些地区的患病率不断增加。BF.7从开始监测以来，毒株所占百分比已在短期内上升至4.6%，成为当前美国新冠病毒检出比例第三位的变异毒株。此外在欧洲地区，比利时的感染者中，BF.7已占到25%；德国、法国和丹麦则占到10%左右。

BQ.1，和BQ.1.1，均为omicron BA.5的后代，CDC数据显示，目前BQ.1和BQ.1.1各占美国病例的5.7%，占总数的11.4%，而BA.2.75.2正在印度、新加坡和欧洲部分地区迅速传播。

为了检测这些新出现的Omicron亚型的中和抗性，研究团队进行了假病毒中和试验，除BA.2.75.2外，所有Omicron亚型对HEK293T-ACE2细胞中的感染性都比D614G亚型略有增强，而所有Omicron亚型在肺源性CaLu-3细胞中表现出较差的感染性，这与先前的Omicron亚型一致，即Omicron亚型对肺组织嗜性的改变。

接下来，研究团队检测了Omicron亚型对三针疫苗接种者、BA.1或BA.4/5既往感染者血清的中和抗性，观察到与D614G相比，所有Omicron亚变异都具有强大的逃避中和抗体的能力，尤其是在BA.4/5既往感染者的血清中，BQ.1、BQ.1.1和BA.2.75.2的中和敏感性分别降低了10.4倍、10.7倍和10.6倍，提醒了我们感染过BA.4/5的患者还是很有可能再次感染BQ.1、BQ.1.1和BA.2.75.2，这些变异株有能力掀起新的一波疫情。

R346T, K444T, N460K和F486S是导致免疫逃逸的关键突变

对于接种了3剂mRNA疫苗的医护人员血清，与BA.4/5亚型相比，引入N460K突变使中和敏感性降低了2.6倍，而引入R346T/N460K双突变使中和敏感性降低了2.8倍。与此结果一致的是，含N460K的BQ.1和BQ.1.1表现出最强的中和抗性，与BA.4/5相比，它们的中和敏感性分别降低了2.1倍和2.6倍。尽管不如N460K重要，R346T和K444T也使得中和敏感性分别降低了20.7%和29.3%。

耐受BA.4/5患者血清中和抗体的能力也主要由N460K、F486S和R346T驱动。将N460K和R346T/N460K突变引入BA.4.5可使中和敏感性降低1.7倍和1.8倍，而将R346T/F486S突变引入BA.2.75可使中和敏感性降低2.8倍。

N460K, N658S, F486S和D1199N决定了Omicron亚型的融合活性

冠状病毒感染细胞后会导致病毒蛋白分布在宿主细胞膜表面并使感染的细胞与相邻细胞融合形成合胞体，一些被新冠病毒感染的细胞甚至会与淋巴细胞形成合胞体，来成功躲避免疫系统侦查， 也会引起病理反应。

研究团队发现所有新的Omicron亚型与D614G相比，均表现出合胞体形成减少，但值得注意的是，与BA.4/5相比，BA.4.6、BQ.1和BQ.1.1的融合活性增强；同样地，BA.2.75.2的融合活性相对于BA.2.75也增强了。

进一步探究发现，在BA.4/5中引入N460K突变后，合胞体的平均大小增加了1.7倍，R346T/K444T和R346T/N658S突变的引入使合胞体的平均大小比BA.4/5增加了1.4倍和1.3倍，提示了R346T能够促进膜融合。

在BA.2.75中引入F486S或R346T/F486S突变，平均合胞体大小分别增加了33.8%和58.1%，表明F486S在促进膜融合中也发挥了关键性的作用。值得注意的是，在BA.2.75中引入D1199N突变后，合胞体的平均大小减少了17.2%，揭示了F486S和D1199N突变对BA.2.75.2融合活性的相反影响，提示D1199N突变有可能是代偿性突变。

基于同源建模对突变位点进行结构分析

为了进一步了解这些Omicron亚型的突变对功能的影响，研究团队进行了基于同源建模的结构分析。R346和K444位于SARS-CoV2受体结合基序(RBM)外部，是Ⅲ类中和抗体的抗原表位。结构分析表明，R346S和K444T突变的引入干扰了抗体对抗原表位的识别，因为这两个突变破坏了抗原抗体之间氢键和盐桥的形成。

F486与ACE2上的M82和Y83存在疏水相互作用，是ACE2受体和中和抗体结合的关键位点，F486S突变则会影响ACE2与I类和Ⅲ类抗体的结合。

D1199残基位于HR2结构域，这一区域呈现一个强大的表面负电荷，有助于保持S蛋白的直立形态，当发生D1199N突变时，静电斥力降低，S蛋白显得更倾斜，降低了其结构变化和受体利用的效率。

总结与展望

新出现的BA.4.6、BF.7、BQ.1、BQ.1.1和BA.2.75.2 Omicron亚型都表现出更强的逃避中和抗体的能力，其中BQ.1、BQ.1.1和BA.2.75.2表现出最强的抗性，不管是对接种了疫苗的健康人群还是感染过新冠病毒的患者来说都是这样。尤其值得关注的是，这些变异株对于BA.4/5感染诱导血清的强烈逃避，将使得我们目前的疫苗增强剂的有效性蒙上阴影。

本研究发现BQ.1和BQ.1.1的中和抗性似乎主要由其N460K突变驱动，而BA.2.75.2的中和抗性则主要由F486S突变决定，这对我们理解这些变异株的免疫逃逸能力及制订应对之策提供了珍贵的科学依据。

文章链接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.19.512891v1.full

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