溯源新证！新冠病毒出现得比我们想象中的都要早

Original 病毒学生命科学前沿

全球新型冠状病毒肺炎(COVID-19)大流行已持续3年，但我们仍未知道新冠病毒SARS-CoV-2的起源。了解新冠病毒诞生的具体时间、地点以及病毒是如何从自然宿主传播给人类的，对于预防未来的冠状病毒疫情至关重要。

在2020年疫情爆发之初，中国科学院西双版纳热带植物园的研究人员在分析93个新型冠状病毒样本基因组数据后发现，基于120个变异位点得到58种单倍型（基因类型）中，来自华南海鲜市场患者样品单倍型与H1有关，而作为更古老的基因类型样本H3、H13和 H38则来自华南海鲜市场之外。这印证了华南海鲜市场不是病毒发源地的推论。

而随着疫情在全球的不断扩散，科学家们获得了更多病毒的完整基因组数据，中国热带农业科学院的研究人员认为，病毒起源的秘密可能隐藏在这更宏大的基因组数据中，他们分析了GISAID数据库中获得的314万个新冠病毒基因组，并使用两个基因位点对单倍型进行锚定，确定了SARS-CoV-2最近共同祖先(MRCA)的单倍型和最近地理起源的单倍型，提出了SARS-CoV-2单倍型的进化轨迹。研究成果于近期发表在bioRxiv平台上，题为“Genome charaterization based on the Spike-614 and NS8-84 loci of SARS-CoV-2 reveals two major onsets of the COVID-19 pandemic”。

刻画新冠病毒单倍型的进化轨迹

单倍型是遗传学研究中一个非常重要的基本概念，指在同一染色体上或一定区域内若干个决定同一性状的且紧密连锁的 SNPs，具有统计学关联性，基于新冠病毒刺突蛋白的第614位氨基酸和NS8(非结构蛋白8)的第48位氨基酸，研究人员鉴定出16种连锁单倍型。其中GL单倍型是驱动全球大流行的主要单倍型，占已测序基因组的99.2%，而DL单倍型是导致2020年春季中国大流行的主要单倍型，约占中国基因组的60%和全球基因组的0.45%。GS、DS 和NS单倍型分别占基因组的0.26%、0.06%和0.0067%。在3种主要的单倍型(GL、DL和DS)中，DS是与蝙蝠基因组最接近的单倍型，因此SARS-CoV-2的主要进化轨迹为DS→DL→GL，其他单倍型均为进化过程中的次要副产物。

新冠病毒的不同起源

采用贝叶斯系统动力学分析分析主要单倍型的进化动力学。令人惊讶的是，主要单倍型中最新的单倍型GL被推断具有最古老的tMRCA（最近共同祖先时间），爆发的时间中值日期为2019年5月1日(95% HPD:2019年2月8日至8月4日)，而最古老的单倍型DS有最新的tMRCA，中值日期为2019年10月17日(95% HPD:2019年9月11日至11月23日)，而DL的tMRCA中值日期为9月20日(95% HPD:2019年8月11日至10月24日)。3种单倍型的tMRCA中值日期为2月18日(95% HPD: 2018年11月5日至2019年6月4日)。以上结果表明，3种单倍型的共同祖先可能在2019年2月之前已经出现，而3种单倍型在2019年4月之前就已经共存了。

因此，科学家们提出了COVID-19大流行的两个主要来源，一个是中国境内的单倍型DL，另一个是中国境外的单倍型GL。GL毒株在被发现前已遍布全球，并在后续引发了全球大流行，直到中国发现了本土的疫情后，世界才后知后觉。由于GL在大流行宣布之前已经在世界各地传播，因此其起源地尚不清楚，但2021年11月11日，在《国家科学评论》（National Science Review，NSR）发表的一篇研究论文中，来自中山大学、中国科学院昆明动物研究所、国家生物信息中心、芝加哥大学的科学家们推测新冠病毒早期分别在亚洲与欧洲两地独立传播，因此GL单倍型可能最早出现在欧洲。

小结

追踪SARS-CoV-2的起源对于防止病毒未来的外溢至关重要，这是传染病预防和控制的常规过程，但是尽管做出了巨大努力，SARS-CoV-2的起源仍不清楚。在本研究中，中国热带农业科学院的研究人员使用两个基因位点对314万个SARS-CoV-2基因组进行了单倍型分类，鉴定出了16种连锁类型，根据3种主要单倍型基因组估计tMRCA为2019年2月18日，但这不应解释为病毒从动物宿主跳到人类的时间，实际发生的时间可能要早得多，新冠病毒的祖先可能在很久之前就已经入侵了人类身体。

文章链接：https://doi.org/10.1101/2022.12.04.519037

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